【応用】研究をもとに何ができる？

一日240-720mgのMgでコルチゾールが29%下がり、睡眠の質も大きく上昇する

 

Pharmacopsychiatry. 2002 Jul;35(4):135-43.
Oral Mg(2+) supplementation reverses age-related neuroendocrine and
sleep EEG changes in humans.

年齢60-80歳の老人。EEGで睡眠の質も測定。NREMは10分から16.5分へ増加。
ACTHに変化無し。

しかしNREMが10分という短さが老人特有の厳しい状況で65％も改善して
わずかに16分しかない。これが1時間にできれば状況は一転するかもｗ　長

ではどうしてマグネシウムの効力が低下するのでしょう？
「マグネシウムもっと増やす方向」というのはどうせすぐ頭打ちでたいして効果が見込めないのでしょうから、
妨害しているものを抑制する方法が必要になるんじゃないでしょうか？

ストレスホルモンのコルチゾール抑制のはなし
調べた結果、要因分けをするとこんな具合になると思いました。

 

1. 自然なストレス応答としての増加
2. うつ病による精神疾患によるHPAの変調
3. 視床下部-下垂体-副腎皮質系(HPA)と脳の老化
4. 特定の病気(クッシング病,分泌腺の癌,ドラッグなど)

1.は不可避です。できれば楽しくて眠れないようなコルチゾールの
分泌であればいいですが。若い頃は一晩中ドライブとか好んでして
ました。そしてある種の方法である程度対応できると思います。
2.はストレスに負けてしまった場合で、抗うつ薬による治療でコル
チゾールも下がります。うつ病だけはあまりに社会現象化している
し、ある種性格のひとつでもあるので他の病気と分けました。また
老人性うつなどは3.ともからむ老化現象の一つでもあります。3.が
本質的な理由です。ACTHやコルチゾールの分泌能力は老化しても十
分あるが制御システムが不調になるようです。4.は医者の扱う領域です。

そして2と3、特に3は老化を加速する糖尿病などの代謝異常とリンクしてしまいます。
Cortisol Secretion in Patients With Type 2 Diabetes
PMID:17526811
PMID:23401789
長文

18βグリチルレチン酸で一時的に11B-HSDを抑制→コルチゾール抑制できないか
考えています。体内動態はこんな感じです。
Kinetics and dynamics of orally administered 18 beta-glycyrrhetinic
acid in humans. PMID: 8126129
本文は有料のため仕方なく購入しました。
グリチルリチン酸との大きな違いは、肝臓での代謝、腸への排出、バクテリア
による代謝、再吸収という遅いループがなくなる点で、500mgまでなら4時間未満
の短い半減期を持っています。そのため睡眠前半だけ効かせることが可能かも。

 

しかし非選択インヒビターだからどちらへ転ぶかやってみないと分からないｗ
長文

グレリンとコルチゾールの関係

 

J Clin Endocrinol Metab. 2013 May;98(5):1826-37. doi: 10.1210/jc.2012-4247. Epub 2013 Mar 26.
Clinical review: The human experience with ghrelin administratio
PMID:23533240

グレリンの作用にはGH, ACTH, コルチゾール, prolactin, 血糖値増加がある。
就寝時にあまり空腹だとグレリンが分泌されてコルチゾールが高くなり睡眠
の質が悪化する。一方グレリンは食事(グルコース負荷)により低下する。
夕食後は腹が空く前に眠るか、寝る少し前に甘いものを少量食べる(グルコース100%
の菓子など即消化されるもの)とおそらく睡眠の質の改善が得られる。
長文
NREM睡眠が得やすい。

男のコルチゾール対策

 

Effect of tribulus terrestris saponins on behavior and neuroendocrine
in chronic mild stress depression rats.
PMID:23789222

Effects of icariin on hypothalamic-pituitary-adrenal axis action and
cytokine levels in stressed Sprague-Dawley rats
PMID:17142971

Effect of Tongkat Ali on stress hormones and psychological mood state
in moderately stressed subjects.
PMID:23705671

つづき
（まとめ）
トリビュラス、イカリソウ、トンカットアリなどテストステロンブースター(TB)
と呼ばれるハーブ抽出物には共通した作用として、ストレス時のコルチゾール
低減作用がある。また無ストレスで飲んでも顕著な副作用は見られない。
TB処置したマウスはたとえ激しいストレスがあっても正常に食事をして育つ。
その一方、無TBのマウスはストレスに負けて成長が著しく遅くなる。

 

一方、比較試験で抗うつ薬のフルオキセチン(FX)にも一定のストレス抑制・コル
チゾール低減作用が見られる。ただし無ストレスマウスではTNFαの増加や
むしろコルチゾールが増えてしまう逆副作用がある。

別の文献より、FXは血液の中でコルチゾールと同じ輸送蛋白へ結合するため
競合が生じ、遊離コルチゾールを増加させる作用がある。よって”うつ”症状
のありなしで逆効果の場合もあると思われる。

長文

針治療によるコルチゾール抑制（女性のケース）

 

Menopause. 2012 Jan;19(1):54-61. doi: 10.1097/gme.0b013e31821f9171.
A pilot randomized, single-blind, placebo-controlled trial of traditional
acupuncture for vasomotor symptoms and mechanistic pathways of menopause.

中年女性33人について針、偽針、無施術の3条件で尿中コルチゾールを測定。
12週間の針治療で尿中コルチゾールとDHEAは減少した。同時に更年期障害の
症状も主観評価において緩和されたが、偽針でも相当大きな改善が見られた。

プラシーボ効果とあわせ一本って感じｗ
長文

GABA受容体薬とコルチゾール

 

脳内物質のGABAが増えればSWSも増えるためGABAAアゴニストでBBBを
通過できる薬が開発されていました。gaboxadol（PMID:18517036）
がそれですが、副作用が強く2007年にMerckが開発中止にしてます。
//www.reuters.com/article/2007/03/28/businesspro-merck-lundbeck
-gaboxadol-dc-idUSN2828549020070328
代わりになる成分としては前出のMg2+(PMID:12163983)ともうひとつ
プロゲステロンがある様子です。
Progesterone prevents sleep disturbances and modulates GH, TSH, and melatonin secretion
PMID:21289261
Progesterone-induced changes in sleep in male subjects.
PMID:9176190
代謝物にGABAAアゴニストが含まれており男女とわず睡眠を深く安定化
させます。コルチゾールだけを見ると少し減る程度ですが、最終目的
である良い睡眠については老人でもかなり強力に改善し、併せてGHの
分泌も促すためHPA軸の調整に一定の効力があると思います。

長文

日中コルチゾール変化と老化

 

Exp Aging Res. 2012;38(3):295-314. doi: 10.1080/0361073X.2012.672134.
Aging, health behaviors, and the diurnal rhythm and awakening response of salivary cortisol.

18-22歳若者と65-88歳老人の日中尿中コルチゾールの比較を行った。
老人では起床時のコルチゾールが顕著に低くその後の増加率も少ない。
その結果日中コルチゾールのAUCも若者と比較して小さくなっている。
若者でも高脂肪・低果物・低野菜の食習慣の人のコルチゾールは老人と
同様な推移となっていた。

夜間のコルチゾールについては老人も低くはない。ところが日中のレベル
が低いままに推移していることから、一言でいえば一日中変化しない状態
へ近づいている。逆療法的に、早朝のコルチゾールを何らかの刺激で増加
させた反動で、夜間のコルチゾールが下がらないかと思ってしまうｗ
そしてメタボ傾向がHPA軸を劣化させることも再確認された。糖代謝・脂質
代謝などのパラメータが悪い老人ほどHPA軸も劣化するはず。下垂体の分泌
ニューロンの老化も元を正せば糖化・酸化などありきたりな理由が主かも。

コルチゾールの老化対策には”減らす”手段とは逆の”増加させる”手段
もありえるなｗ
長文

つまり上流が細くなって枯れかけた流れになってるってことでしょ？
枯渇してくるところがわかってれば補強も考えられるんでしょうね。
無理なら枯渇する場所にできるだけ近い部分でHRT掛けるとか。
DHEAよりかなり上流になりそうですか？

そこに幹細胞投入の研究はまだないのでしょうか？これは興味津々

18Bが届いたので少しだけお茶で….
何と言えばいいか… テアニンと似た感触ですね。
これにmelaをスタックすればホルモンバランス的にはよく眠れるはず。

標的臓器でのコルチゾールの調整について。いい図があったので後学のため掲載。
Lack of tissue glucocorticoid reactivation in 11beta -hydroxysteroid
dehydrogenase type 1 knockout mice ameliorates age-related learning impairments.
PMID:11274359
HSD1ノックアウトマウスは老化が遅いという論文。
図3に血清のコルチゾールと細胞内(組織内)のコルチゾールの関係が書いてあります。

 

他の文献内容もあわせて現在の理解をまとめると、、、
血液の中にcortisolは多量にありますが大半は輸送蛋白と結合した不活性なも
ので5%程度がfree　cortisolとして細胞へ作用します。この作用は常に存在
しており、HSD１が欠損したマウスもcortisolなしで生きている訳ではない
様子です。HSD1の作用でcortisoneから変換されたcortisolは、上記のfree
cortisolに上乗せされて細胞内で働きかけることになります。一方、血液の中
でcortisoneは輸送蛋白へ結合せず、全てfree formのまま流れており、その
濃度はcortisolより実効的に高くなります。その結果血清cortisoneは組織内
でfree cortisolより大きい作用を持ちます。HSD1選択阻害薬の効果が大きい
仕組みはこの辺りにあります。長文

DMSO届いた。
刺激もニオイもほとんどない。
ローラー容器に入ってるのタイプは使いやすくていい。
ローラーは多分PPで作ってあるのだろう。
届いた状態では凍ってた！（心配するなそのうち室温で溶けるし
品質に問題はないとのメッセージ付き）

 

ためしにAPPSと低分子ヒアルロン酸溶かしてみた。
溶けないことはないが試作のつもりでDMSOケチったのも響いて
溶けは悪い。軽く加熱して超音波かけるとなんとか溶けたが
黄色くなってニンニク臭が出た。一部分解したのだろう。

こういう水によく溶けるのは水溶液で皮膚にすり込んでおいてから
DMSO上塗りして染み込ませたほうが良いのか？

凍ってましたかｗ　長

MSMのサプリメント飲んでみてみ。特に粉末のもの
翌日からお肌ぷりっぷりだからマジで

そういえば同じものDr.sをがむしゃらに飲んでいたこともありました。
その時は硫黄が必要かと思ってました。味が不味いのでギブアップした記憶があるｗ 長文

カプセルのにしよう・・・

18B-GAを昨夜は50mgで開始。普段通りによく寝た。
翌朝から昼頃までは、妙に気分が落ち着いていたがこれも効果かも？

 

今日は100mgへ増量。偽アルドステロン症には注意して。
早く選択インヒビタが欲しいところ。
長文

ところでDMSOでなにか調合するときどうやってます？
昨日の失敗（それともあんなもの？？でも硫黄臭するの使っていいものなんだろうか？）
からすると密封容器内で調合撹拌しないと空中の酸素で酸化してしまいそう。
「溶けるものリスト」からするとポリエチレンやポリプロピレンは溶けないみたいだから
これの小さな容器いっぱいにDMSOと溶かすもの詰めてガラス玉でも入れといて振り混ぜるか
超音波かけるかくらい？いい方法ないでしょうかね。

特許とって発売してくださいよ～