【飲み方】研究の成果で

サルビアノール酸Bは肝臓のSirt1を活性化、p53を抑制する
Salvianolic acid B protects against acute ethanol-induced liver injury through SIRT1-mediated deacetylation of p53 in rats.　PMID:24769256

 

サルビア抽出物のサルビアノール酸Bは、アルコールによるダメージを受けた肝臓で
IL-6,NFk-B,を低下させ、Sirt1を活性化させp53経路にて肝細胞のアポを防ぐ。
飲酒してもしなくても効果はあると思われます。
長文

>>かといってさすがに女性の卵胞期相当を入れるわけにもいかんでしょうね。。
1/3以下と書いてありますｗ　卵胞期相当では多すぎますねｗ

 

>>ミトコンドリアへの守護はどういうモードでのエストロゲン供給を要するのでしょう？
EはミトコンドリアのERα受容体へ直接作用して、ミトジェネシス、SODの補強、Ｅ自体の合成、Ｔの合成、
などを行いますね。基本的には全機能アップします。もちろん数も増えます。

>>女性の卵胞期といっても1日の中での変動はかなり大きいと聞き及びます。
日内が大きいのはＴ、Ｅは日内は少ないものです。

>>積分的に効くのかごく短時間のパルス的なものでもいいのか数日そこそこあれば
>>数週間休んで構わないのかで実用可能か否かが分かれると思うのですか。
ホルモンの効果は持続的に切れ目なく作用させる必要があります。こつこつ安定に。

アスピリンは用量依存的にp53をアップレギュレースする
Aspirin-induced inhibition of adipogenesis was p53-dependent and associated with inactivation of pentose phosphate pathway.　PMID:24726874

 

こんなのがありました、、、
抗ガンには実績がありますが長寿につながるかは疑問になりつつあります。どうりで抗ガン作用を示す。
高脂血漿薬スタチン同様に、高リスク郡へはメリットが、それ以外には分からないというところでしょうか。
アスピリンは大腸ガンの再発防止には実績があります。
用量依存的にp53を上げることから、ガン予防には低ドーズが必須要素の可能性あり。
長文

ストレスはコルチゾールを増加させp53を低下させる
Chronic restraint stress attenuates p53 function and promotes tumorigenesis.　PMID: 22509031

 

精神的ストレスは、糖質コルチコイド(コルチゾール)、GR受容体を経てp53を下降させるという結果。
そのため発ガン率が増加する可能性。

p53へのinterventionは難しいわ・・・スピロノラクトンか？

高脂肪食ラットではp53が亢進し肥満化、p53欠損で太らなくなる
Inhibition of Endothelial p53 Improves Metabolic Abnormalities Related to Dietary Obesity.　PMID: 24857662
まとめ
p53は糖質代謝へも関与している。高脂肪食ラットではp53が顕著に増加しているためp53欠損マウスを調べたところ
NO産生が増加し骨格筋ではPGC-1αが増加、ミトコンドリアが増加、酸素呼吸量が増加した。高脂肪食ラット
ではインスリン感度が改善、あまり太らなくなった。
考察
p53は寿命を決定する不変の物と思っていたら、栄養状態、ストレス(おそらく運動も)よっても状態がコロコロ変わる
ものだった。。。p53の瞬時値に寿命の本質は無いのだな。おもしれぇｗ
長

幹細胞のSelf-renewalを促進する成分とは何か？
培地に求められる条件から体内の幹細胞を増殖させるヒントはないか探ってみました。
A Novel Feeder-Free Culture System for Expansion of Mouse Spermatogonial Stem Cells. PMID:24854861

 

[成分]
StemPro-34 SFM 　詳細不明の培地
1× N2 supplement　トランスフェリン、インスリン、プロゲステロン、プトレシン、亜セレン酸
6 mg/ml d-(+)-glucose 　　グルコース：おもな栄養源として
30 mg/ml pyruvic acid 　ピルビン酸：嫌気性呼吸に使われATPを産生する栄養源として
1 μl/ml DL-lactic acid　　　乳酸：解糖系の生成物
5 mg/ml bovine serum albumin　ウシアルブミン：蛋白源として
1% fetal bovine serum　　ウシ胎児血清：様々な成長因子やホルモンが含まれる
2 mM L-glutamine　　　　　グルタミン：必須アミノ酸の一つ
50 μM β-mercaptoethanol　　空気からの酸化を防ぐ還元剤として
1× penicillin/streptomycin　細菌からの防腐剤として
1× minimal essential medium　ミネラルとして
non-essential amino acids　　非必須アミノ酸として
1× MEM vitamins　　　　　　ビタミンとして
30 ng/ml β-estradiol　17βエストラジオール
60 ng/ml progesterone　プロゲステロン
20 ng/ml human EGF　　EGF
20 ng/ml human bFGF　bFGF
20 ng/ml human GDNF　グリア細胞株由来神経栄養因子
103 U/ml murine leukemia inhibitory factor(LIF) 白血病抑制因子

考察
内容不明な製品があるためあまり照準が定まらないが、何でもかんでも入れてみたという雰囲気である。
ヒトにはヒトの血清がありヒトアルブミンも存在する。ビタミンやミネラルやセレンやトランスフェリンも存在する。
防腐剤や抗酸化剤は体内では必要ない。乳酸、プトレシンなどは周囲の細胞が産生している。インスリンもある。
グルコースの濃度は体内と同程度である。あえてヒントになりそうな成分を選んでみると、

1. ピルビン酸は体内にも微量にあるが添加量がやたら多い（飲食可能）
2. グルタミンは体内にも普通にあるが添加量がやたら多い（飲食可能）
3. 非必須アミノ酸をあえて入れてある (飲食可能)
4. 17βエストラジオール,プロゲステロン,EGF, bFGFは体内にもあるが添加量が多い（ＥとＰは薬が）
5. GDNF, LIFは全く不明

あたりか？　1.のピルビン酸はmt病の治療に使われている。嫌気性呼吸が容易になるとのこと。
3.の非必須アミノ酸は一見不要に思えるが細胞分裂を顕著に促進するらしい。蛋白合成に裂くエ
ネルギーが不要になることがその理由と別のサイトにあった。2.のグルタミンはPI3K/mTOR系への
トリガーになる可能性あり。細胞分裂＝蛋白合成、である。

長文

StemPro-34 SFMの詳細
http://www.lifetechnologies.com/order/catalog/product/10639011
1× N2 supplementの詳細
https://www.lifetechnologies.com/order/catalog/product/17502048
http://www.lifetechnologies.com/jp/ja/home/technical-resources/media-formulation.166.html
ウシ胎児血清
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A6%E3%82%B7%E8%83%8E%E5%85%90%E8%A1%80%E6%B8%85

> 気にされてる廃用萎縮はＥではなくＴの補充で顕著に起こります。
> Ｅの低用量補充ですとむしろ逆になります。
これはなんとか適切な補充量を出したくりますね。
さすがにデポとか無理だし内服だと肝臓を超えてくる分の見積もりが
難しそう（だからホルスレに居たりGIDだったりする連中はODに走るんだろう。
短期間で結果を出したいという意志も強く出るからだろうけど）
ロスもえらく大きくなるようだしだからってEE使ったんじゃTの上昇は得られないんだろう。
全部経皮かなあ。

幹細胞培養液のStemPro-34SFMについて成分が分かりましたので報告。

 

StemPro-34SFMの成分特許（米国）
http://www.google.com/patents/EP0891419A4?cl=en
EX-CYTEとはcholesterol、lipoproteins、fatty acidsの混合溶液
https://www.millipore.com/processdev/pd3/excyte
http://www.millipore.com/techpublications/tech1/ds1009en00

成分と濃度 (mg/L)

Core component

Human Serum Albumin 5000mg/L　（アルブミン）
Human Ex-Cyte 5.0mg/L(cholesterol, lipoproteins, fatty acids)　（脂質）
Ethanolamine 10mg/L (酸性ガス吸着剤)
Sodium Selenite 0.005mg/L　（セレン）
Hydrocortisone 0.04mg/L　　（コルチゾール）
D,L-Tocopherol 0.02mg/L　　（ＶＥ）
Iron Saturated Human 100 Transferrinmg　（トランスフェリン）
Human Zinc Insulin 10mg/L　（インスリン）
N-acetyl-L-cysteine 160mg/L （Ｎアセチルシステイン）
2-Mercaptoethanol 4mg/L (還元剤)

Inorganic Salts

 

Na2SeO3 0.02mg/L　（セレン）
D-Glucose 4500mg/L （ブドウ糖）
Phenol Red 15mg/L (色素)
HEPES 6000mg/L (緩衝液)
Sodium Pyruvate 110mg/L 　（ピルビン酸）
CaCl2 165mg/L 　（カルシウム）
KCL 330mg/L　　　（カリウム）
KNO3 0.08mg/L　　（カリウム？）
MgSO4 100mg/L　　（マグネシウム）
NaCl 4500mg/L　　（ナトリウム）
NaHCO3 3000mg/L　　（ナトリウム）
NaH2PO4 water 125mg/L　（ナトリウム？）

StemPro-34SFMの取り扱い説明書によると、少なくともbFGF, EGF, GDNF, LIFを添加することで
幹細胞が培養できるとなっています。この4つは幹細胞の増殖（対称分裂）に必須のようです。
StemPro自体に、たいへんな仕掛けを期待したのですが、それはないのかも知れません。
ユーザーは、さらに他の成長因子や薬品を加えて、幹細胞の反応を評価することになります。

 

長文

サプリメントで調整できそうな(効きそうなor意味のありそうな)因子はこんな組み合わせかな？

 

[幹細胞増殖セット]

1.ピルビン酸
2.グルタミン酸
3.非必須アミノ酸
4.Ｎアセチルシステイン
5.17βエストラジオール
6.プロゲステロン
7.EGF
8.bFGF
9.グリア細胞株由来神経栄養因子 GDNF
10.白血病抑制因子 LIF
11.ビタミン各種

長文

ジンセンによる幹細胞の増殖促進効果について
bFGF, EGF, GDNF, LIFなどの発現を亢進させて幹細胞を増殖へ導く作用がある。関連する文献４つを掲載。

 

Effect of panax quinquefolius saponin on angiogenesis and expressions of VEGF and bFGF in myocardium of
rats with acute myocardial infarction　PMID:17526173
まとめ：ラット心筋ではアメリカンジンセン抽出物(葉と茎)、54, 27, 13.5mg/kg/day14日間でbFGF, VEGFが顕著に増加した。

Effects of Panax ginseng on glial cell-derived neurotrophic factor (GDNF) expression and spermatogenesis in rats. PMID:20625988
まとめ：ラット1.0g/kg/day, 8weekでGDNF mRNAおよびその蛋白質が睾丸にて顕著に増加した。

Comparative study of enhancing effect on mRNA expression of hematopoietic growth factors in rat bone marrow mesenchymal stem cells
by ginseng polysaccharide and ginsenoside.PMID:21485082
まとめ：骨髄幹細胞in vitroで20ug/mLのジンセノシドまたはジンセンサポニンを投与したところ、12, 24, 36時間後の
のCsf1, IL6, Lif, Csf3 and IL11-mRNAが増加した。ジンセノシドとサポニンの両者に効果があった。

Red ginseng extract facilitates the early differentiation of human embryonic stem cells into mesendoderm lineage. PMID:20924497
まとめ：高麗人参抽出物をヒト胚幹細胞へ投与したところ、７日までは多分化能を保ったまま顕著に増殖したが、
10日後には分化して心筋前駆細胞のような形態を持つ細胞へ変化した。

考察
増殖因子、サイトカインへの作用は増殖を促すように見える。その一方、胚ではしばらく増殖したのち分化へ誘導するような
変化も見られた。胚はきわめてデリケートな幹細胞で成人の幹細胞とはかなり異なる特性を持つらしい。最終的に胚が分化して
しまった理由として、ジンセンの持つ微妙な抗菌作用(抗生物質：panaxacol, panaxydol, panaxytriol)に原因があるのではない
かと推察されている（PMC3651655）。ヒト成人の幹細胞への作用についてはもう少し調べてみる必要がある。
長文

Salvianolic Acid B Maintained Stem Cell Pluripotency and Increased Proliferation
Rate by Activating Jak2-Stat3 Combined With EGFR-Erk1/2 Pathways.　PMID:24816457

 

まとめ
胚性幹細胞(ESC)とiPSCを自己複製によりin vitroで維持するにはLIFが必須である。このLIFの代替として
Salvianolic acid(SalB)を検討した。SalB処理により多分化能に重要なOct4, Sox2の発現が上昇した。最適
濃度0.01nM-0.1nMのSalBはアポトーシスを起こすことなく自己複製を促進した。LIF無しの細胞と比較して
SalB処理された細胞はより高い多分化能のマーカーを示し、かつ6回の自己複製の後でもいずれの種類の細胞
へも分化する能力を維持していた。さらにSalBはJak2-Stat3とEGFR-ERK1/2経路で作用した。それを示す証拠
として、(a)リン酸化された(p)-Jak2, p-Stat3, p-EGFR, p-ERK蛋白質の増加、(b)これらの増加がAG490(Jak2
阻害薬)およびZD1839(EGFR阻害薬)で抑制された、(c)Jak2-Stat3経路のサイトカインの発現が亢進された。
以上からSalBはLIFの代用として用いることが可能であり、かつ自己複製も促進できる。

考察
100点満点のような結果。果たしてウソはないか？SalBなんか二束三文で転がっているし、飲んでも全く安全な
ハーブ抽出物である。mTOR経路も抑制してくれるから一石ニ鳥かも。
疑いの目で見れば6回の自己複製というのはそれが限界ではないのか？ジンセンやイカリインにも自己複製を
促進する作用はあるが徐々に分化し始めるのが問題と思われる。
長文

Simultaneous determination and pharmacokinetic comparisons of multi-ingredients after oral administration of radix
salviae miltiorrhizae extract, hawthorn extract, and a combination of both extracts to rats.PMID:24660090

 

まとめ
ラット経口の薬物動態をdanshensu (DSS), rosmarinic acid (RA), lithospermic acid (LA), salvianolic acid B (SAB),
and hyperoside (HP)について検討した。それぞれCmaxは1.14, 1.5, 3.9, 13.7, 1.9mg/L, T(1/2)は0.5, 0.5, 0.5, 0.5,
0.75hだった。

考察
SABは経口で十分吸収される。ただし半減期が短い。食事と一緒にとればいいかも。
長文

アスタキサンチンには幹細胞の自己複製促進作用がある

 

Astaxanthin improves stem cell potency via an increase in the proliferation of neural progenitor cells.PMID:21614195
Plasma Carotenoid Concentrations before and after Supplementation with Astaxanthin in Middle-Aged and Senior Subjects
https://www.jstage.jst.go.jp/article/bbb/75/9/75_110368/_article

まとめ
アスタキサンチン(A)の神経幹細胞(NPC)への作用をin-vitroで評価した。AによりNPCのコロニー形成力は著しく増加した。
PI3Kとその下流の因子の活性化、および幹細胞マーカーの活性化が確認された。PI3K, MAP, MEK活性を評価するため、Y2
94002(PI3K阻害薬), PD98059(MEK阻害薬)による応答を評価したところ、Aによる自己複製機能の活性化、幹細胞性の維持
がこれらの経路で行われていることが確認された。アスタキサンチンなどを含むカロテノイドの、ヒト経口による体内動
態をしらべた。一日に3mgの服用12週間でアスタキサンチン62.4(nmol/L), βカロテン 392.7, ルテイン 342.4, リコペン
156.7, αカロテン 108.4,βクリプトキサンチン 80.1, ゼアキサチン 41.6　となった。十分な効果を与える血清濃度が
得られている。

考察
アスタキサンチンのような身近な成分に幹細胞を守る効果があるとは以外だった。単純に抗酸化作用ではなく
PI3K, MAP, MEKの経路依存的であることから漢方薬のようなものである。アスタキサンチンを意識的に摂取
しない成人の血清濃度はおよそ 0.5 nmol/L　程度しかない。一方で、3mg毎日摂取するだけで62.4 nmol/L、
およそ125倍になる。幹細胞の自己複製能力への効果を見ると1.7nmol/Lで約+5%, 9nmol/Lで約+20%, 17nmol/Lで
約+40%もの自己複製速度になる。in-vivoでの評価ではないがこの差は健康や寿命へ影響するかも知れない。
長文

幹細胞寿命と糖尿病をつなぐ因子Let-7

 

寿命と病歴を調べて明らかになることに耐糖能と寿命の関係があります。長寿者のほとんどは耐糖能の高い人です。
ですが死因は必ずしも糖尿病ではないのも事実です。このギャップを埋める論理としてLet-7の働きが考えられます。

１．Control of glucose homeostasis and insulin sensitivity by the Let-7 family of microRNAs (PMID:22160727)
２．Method to delay aging of stem cells developed (http://www.sciencedaily.com/releases/2012/05/120524092046.htm)
The let-7–Imp axis regulates ageing of the Drosophila testis stem-cell niche (http://www.nature.com/nature/journal/v485/n7400/full/nature11061.html)
３．Aging alters tissue resident mesenchymal stem cell properties.　（PMID:22265741, PMID:20876843）

まとめ

Let-7はMicroRNAの一種で9種類のファミリーを形成してる。Let-7の作用はLIN28またはRNA結合蛋白(Imp:肺胞幹細胞に多く存在)に
より打ち消される。Let-7を過剰発現するマウスは小型で耐糖能が低くなる。逆にLet-7阻害剤(antimiR)を用いると耐糖能が改
善され肥満も防止される。高脂肪食を与えても除脂肪体重が増加し脂肪量は減少する。また筋肉および肝臓のインスリン抵抗
性が低下し、膵臓β細胞の増殖も見られインスリン分泌能力が改善する。antimiRによるT2Dの治療に期待される。

幹細胞ニッチでは老化によりニッチに特異的に存在する自己複製因子Updの減少が起こり幹細胞の枯渇へつながる。それと同時に
IGF-2 mRNA結合蛋白Impも低下する。その理由はImpと結合するLet-7が老化とともに増加することにある。Impは様々なRNAと結合
することでUpd RNAを安定化させる作用がある。Impの減少でUpdはますます不安定化し幹細胞は劣化していく。Let-7を低下させる
あるいはUpdを増加させるような薬があれば幹細胞老化を防ぐことができるかもしれない。

老化による脂肪由来間葉系幹細胞(MSC)の変化を調べた。老人ではG2またはS期停止が顕著にみられ若者の幹細胞に比べて自己複製
能力が低下していた。細胞老化に関するCHEK1 p16ink4の発現が老化で増加していた。またmicrRNAであるmir-27b, let-7が異常に
発現していることが確認された。体細胞（筋肉）においても老化(73 vs 31歳)でlet-7の上昇が見られた。

考察
老化すると自然にlet-7は上昇する様子。その結果として幹細胞の自己複製や組織代謝が滞ることになる。
T2Dはおそらくlet-7が早い時期から上昇していることを意味し、細胞レベルで早く老化していることになるのかも。
長文

メトフォルミンはLin28のアンタゴニストでありlet-7を上昇させる
Metformin may antagonize Lin28 and/or Lin28B activity, thereby boosting let-7 levels and antagonizing cancer progression.
PMID:22129484

 

Lin28はlet-7へ結合してその作用を失わせます。メトフォルミンはLin28のアンタゴニストですから結局let-7を上昇させるわけです。
幹細胞の増殖を抑制する効果があり、またそれが抗ガン作用にもなります。ラットでは低用量のメトフォルミンは微妙な長寿効果、
中用量以上だと顕著に短命になります。幹細胞枯渇に一役かっていたのかも知れません。
長文

タイムリリース化するしかないですねえ

あ、SABのことです。