【サプリ】初めては何がいい？

Metabolic flexibility and insulin resistance
Galgani JE, et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008;295:E1009–E1017

 

まとめと考察
T2Dやインスリン抵抗性はミトコンドリア(mt)の性能によるところが大きいらしい。さらにmtの機能の良し悪しは
代謝自由度(Metabolic Flexibility:MF)＝「体内で脂質と糖質を使い分ける能力」にも影響を与える。MFをもう少
し詳しく定義すると、「ブドウ糖不足で脂質代謝(酸化/合成)が支配的な状態から、インスリンで制御されるブドウ糖
代謝(酸化/合成/蓄積)が支配的な状態へ速やかに移行する能力」となる。断食前後の体のレスポンスと考えてよいだろう。
ここでいうブドウ糖不足とは酸素呼吸速度の低下した状態全般を示し、睡眠中や高脂肪食摂取時もこれに相当する。
脂肪とブドウ糖のどちらを使うかは細胞レベルでみた栄養状態に依存する。筋肉細胞に脂質と糖質が供給される場合、
それらが必要以上であればアナボリック作用が起こり、必要以下であれば水溶性経路(ブドウ糖)と脂溶性経路(脂肪酸)
の両方で取り込まれる。消費(酸化)するか蓄積するかは遺伝的素質による。ミトコンドリの数や質、つまり呼吸能力と
MFには強い相関がある。インスリン抵抗性、その結果としてのT2Dもミトコンドリアの呼吸能力ひいてはMFと相関する。
健康だとMFは下半身の筋肉の呼吸能力で決まるが、T2Dにおいてこの関係が破れている。
長文

いや、以前書いたことあったと思いますが・・
以下の調合です

 

帰ってきた女性ホルモンで発毛スレ
http://ai.2ch.net/test/read.cgi/hage/1341844649/648

648 名前：596[sage] 投稿日：2013/10/30(水) 16:19:18.23 ID:+gfr5A43
ミノキ5%（その頃はカークランド５％を使用今はアクビタス５％）をそれぞれ同体積の精製水と消毒用アルコールで希釈し
その60CCにつきフィンペシアとダイアン（今はリノラル50mcg）各１錠溶かして朝晩２mlづつ使用です。（15日分）
トコトリエノールとかアスコルビルパルミテートとかも混ぜてますがここらはなければ無くても良いと思います。
いっぺんに3ヶ月分くらい作って今使わない分は冷凍室に保管してます。

High autophagy in the naked mole rat may play a significant role in maintaining good health.
PMID:24525846

 

まとめ
ハダカデバネズミでは脳、肺、肝、腎において通常のマウス(CB57/BL6)よりオートファジーが多く発生している。
これにより老化を防いでいるのではないか。ラパマイシン50nMを添加するとさらにオートファジーが増加した。

考察
生まれつきオートファジーが多いことはわかった。後半のラパマイシン投与の意義は良く理解できなかった。
デバネズミでもさらに長寿化できると言いたいのであろうか？デバネズミはmTOR経路に異なる遺伝子を持っている。
にも係わらずラパマイシンの効果が得られた。
長文

筋トレは効果的？

ミトコンドリアを最適化する方法

 

Mitochondrial response to nutrient availability and its role in metabolic disease.
PMID:24623376

まとめ
1. ミトコンドリアの機能異常がメタボリックシンドロームの原因の一部であることは疑いない。
2. カロリー制限はミトコンドリアの質を高め、個数を減らし、結合させる。
3. カロりー超過はミトコンドリアの質を低め、個数を増やし、分裂させる。
4. 脱共役呼吸はカロリー超過で促進される。
5. ホルモンがミトコンドリアに与える影響は未解明な部分が多いが必ずあるだろう。
6. ミトコンドリアをターゲットとした治療は今後の課題である。

考察
治療への言及はあまりなかった。しいて言えばCRを行えばミトコンドリアの質は向上し
ROSの発生は抑制され、メタボにもならず万事よしみたい。CRのデメリットはあまり見当たらないが、
もし一過性の過食を行った場合、受けるダメージは大きいかも知れない。脂質の最大処理能力は低く
なっており、瞬時にミトコンドリアのフォーメーションを変えることは出来ない。デメリットはその程度。
長文

ミトコンドリアを最適化する方法（詳細版）

 

Mitochondrial response to nutrient availability and its role in metabolic disease.
PMID:24623376

まとめ
代謝柔軟性(MF)の悪化はミトコンドリア(mt)の病でありメタボリック病(MS)の原因と考えられ、運動とカロリー
制限で抑制可能と一般に考えられているが、断食,CR,脂肪過剰でどのような影響を受けるか明確でない。ここでは、

(1)mt障害がMSの根本である証拠
(2)食事がmtにあたえる影響(AMPK/Sirtuins/fusion/mitophagy)
(3)現実的な治療方法(薬と食事)

について最新の知見を集める。T2D予備軍ですでにMFの悪化が見られ、mtの様々なパラメータが連動すること
から、mtがMS関係することが分かる。MF悪化でまず脂肪燃焼量が減少し筋肉細胞内脂質(IMCL)などが蓄積する。
IMCLはT2D高リスク郡ですでにインスリン抵抗性をまねくことが判明している。ただしマウスモデルでは単に
mt数の大小ではインスリン抵抗性を説明できなかった。インスリン抵抗性は先行しT2Dの発生時期と異なる。
ヒト糖尿病ではmtの個数は30%も減少するが運動時の脂肪燃焼に問題はなかったりする。老化によるmt劣化も
むしろ運動不足が主因に見える。数ではなくmtの質により本質があるように見える。

mtの恒常性には2つの仕組みがある。一つは急速に質を変えて対応するもの。もう一つは長期的な転写活性で
mt数を増やすものである。急速な変化はATP需要の急増に対する応答であり転写以降の仕組みである。栄養豊富
な場合mtは細かく分散しているが、断食などでは結合し一塊になる。この変化の過程で一部の壊れたmtはミト
ファジーで処分される。変化が上手くいかない場合mtの寿命は短くなり、機能障害が生じ、ミトファジーが起
こる。mt蛋白のアセチル化の変化も栄養状態に依存して見られ、NAD+, SIRT3, CoA, SIRT5が関与する。

長期的転写活性はPPARが4種関与し酸化・脂肪蓄積などを選択実行する。特にPPARγのコアクチベータPGC-1αと
SIRT1, NAD+, FOXOは栄養状態を反映し協調してmt増殖に加えてミトファジーを担う。

次に栄養欠乏に対するmtの応答を述べる。欠乏はグルカゴン,cAMP, PKAを増加させる。結合mtは効率性に最適化
されており取りこぼし無くATPを生産する。このときmtのSuper Complexが形成される。同時に起こるミトファジ
ーにはDrp1が関与する。NAD+の増加でSIRT3も急速な応答を示す。脂肪酸酸化を最適化しROSを抑制し、GTPase,
OPA1を増加させる。欠乏が長引くとAMPKが働き始めエネルギー消費を減らす。PGC-1αがその下流にある。PGC-1α
にはエストロゲン受容体, NRF, PPARが含まれる。またAMPKはFOXOに波及する。他にも絶食で分泌されるホルモン
からの影響があるはずだが不明である。CRではmtが増えると信じられているが確実な根拠はまだない。機能性が高
まるというべきかもしれない。

次に栄養過剰に対する急速な応答を述べる。脂質過剰に反応しmtの構成要素であるMfn2が急減する。これは筋肉
細胞で顕著であり、比較的小規模なmtネットワークへまず影響する。INS-1細胞ではわずか数分でこのmt分裂が起
こる。褐色脂肪細胞では脂質過剰によるノルエピネフリンの影響でこのmt分裂が起こり脱共役呼吸が始まる。
この脱共役呼吸の発生機序については異常な脂肪の細胞内蓄積予防(メタボ予防)の意味で今後重要な課題である。
肥満体では細かく分かれたmtが顕著である。栄養過剰はmt蛋白のアセチル化を異常に亢進する。これにはSIRT3発
現の大幅な抑制を伴う。

 

脂質過剰にともなう長期的転写活性でMfn2はさらに抑制される。この減少はPGC-1α, SIRT1の活動低下を伴うこ
とがHFDラットで確認されている。一方、GCN5アセチルトランスファーゼは亢進し、そしてNAD+が多くの組織で
減少する。またPGC-1と反対に作用するNCoR1の発現が亢進する。長引く栄養過剰が問題となる理由は興味深いが
あまり判明していない。約1ヶ月間であればこれらの遺伝子は正常に脂肪の処理を行うことができるが、その後に
mtの機能性が破壊される。

メタボリック病はmt機能劣化と密接であることはハッキリしてきた。T2Dではmt関連酵素の減少とmtの形状の乱れが
確認され、細胞への脂肪蓄積がインスリン信号を乱している。いくつかの疑問点は1)mt個数増加とインスリン抵抗性の
増加は同時に起こる、2)mt機能が破壊されてもグルコース取り込みは増加する、3)インスリン抵抗が高くてもT2D
患者であっても脂肪酸化は亢進している、などである。今のところ、脂質過剰に対してmtの個数や構成蛋白質に
異常はなく、単にmtの脂肪処理能力の限界を超えただけのように見える。まずmtへの負荷軽減無しにインスリン
抵抗性だけを下げる方法は、ありえないのではないかと考える。　長文

> 欠乏が長引くとAMPKが働き始めエネルギー消費を減らす。PGC-1αがその下流にある。PGC-1α
> にはエストロゲン受容体, NRF, PPARが含まれる
女性がダイエットしすぎると生理が止まるのはこれによるのかな。
CRが長期化するとエストロゲン受容体が減るのは皮膚においても成立するのかな。
だとすると「欠乏が長引く」ほどCRを続けると皮膚は「老け」そうだけど？

 

ところでどこかにミトコンドリアの増殖と質の向上にエストロゲンが関与するような記述がありませんでしたっけ？
とりあえずミトコンドリア　エストロゲンでぐぐるとそれらしい情報が
tp://d.hatena.ne.jp/cool-hira/20110915/1316034624　の下の方
tp://shigeo-ohta.com/%E3%83%9F%E3%83%88%E3%82%B3%E3%83%B3%E3%83%89%E3%83%AA%E3%82%A2%E3%81%AB%E3%81%A4%E3%81%84%E3%81%A6/
の下の方とか
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0197458011000583
エストロゲン欠乏での海馬ミトコンドリアへの悪影響とか。
エストロゲンレセプターが減ってしまった場合エストロゲンがあっても同じような問題が持ち上がったりしないんですかね。
CR３０％という数字が独り歩きして過剰なダイエットが行われるとこういう部分でも問題が発生するかも。

> メタボリック病はmt機能劣化と密接であることはハッキリしてきた。T2Dではmt関連酵素の減少とmtの形状の乱れが
> 確認され、細胞への脂肪蓄積がインスリン信号を乱している。いくつかの疑問点は1)mt個数増加とインスリン抵抗性の
> 増加は同時に起こる、2)mt機能が破壊されてもグルコース取り込みは増加する、3)インスリン抵抗が高くてもT2D
> 患者であっても脂肪酸化は亢進している、などである。今のところ、脂質過剰に対してmtの個数や構成蛋白質に
> 異常はなく、単にmtの脂肪処理能力の限界を超えただけのように見える。まずmtへの負荷軽減無しにインスリン
> 抵抗性だけを下げる方法は、ありえないのではないかと考える。
これは個々の細胞における安静時循環量下で供給を受けられる酸素濃度と、呼吸の結果の排熱処理あたりが
ボトルネックになるわけなんでしょうか？ミトコンドリアを脱共役させて過剰エネルギーを解放しようとしても
ブレーキがかかっちゃってそれこそ膜間空隙にプロトンがあふれてしまいミトコンドリアの膜を破壊してしまうとか。

http://genetics.fc2web.com/file/freeradical.html
なんか関連しそうな面白そうなページ見つけました。

ジハイドロアルテミシニン(DHA)はミトコンドリア(mt)活性酸素種誘起アポトーシス(ap)を誘起する
Dihydroartemisinin induces apoptosis in colorectal cancer cells through the mitochondria-dependent pathway.
PMID:24519064

 

まとめ
ヒトHCT-116大腸癌細胞へDHAを投与したところ用量・時間依存的にapへ誘導した。DHAはG1 Arrestを誘起し
apとROS蓄積を誘起した。またmt膜電位差を低下させ、カスパーゼ-3,-8,-9を活性化し、Bax/Bcl-2比を上げた。
ap誘起因子AIFのトランスを促進し、mtからシトムロームｃの放出を促進した。驚いたことにROSスカベンジャー
であるNアセチルシステインまたはカスパーゼ3阻害成分のAc-DEVO-CHOが顕著に抑制されていた。以上から
DHAにはmt経由でのap誘導作用があると結論した。
考察
アルテミシニンは細胞内貯蔵Feを触媒にして活性酸素種を発生するものと考えられている。ガン細胞はFeをため込む
性質があるから、DHAで選択的にガン細胞をapへ誘導できるはず。ところがmtによるROS発生とapが関与するなら必ず
しも選択的ではないかも知れない。正常なヒト大腸上皮細胞ではどのような反応をするかが大事な鍵となってくる。
アブストで正常細胞については何も触れていない。抗ガン効果をうたう論文にはよくある。さらに深読みすると、
mtへDHAが直接作用しなくても、細胞内のFeからROSが多量に発生すれば、ROSに誘起されてapのスイッチが入るだけか
もしれない。この切り分けは難しい。治療と予防のため仕方なくDHAを飲んでいる人は年単位で生存しているので
正常な細胞をDHAがどんどんapしてしまうようなことは起こっていないと思われる。
長文

> 細胞内のFeからROSが多量に発生すれば、ROSに誘起されてapのスイッチが入る
高濃度ビタミンC点滴療法がそれなのでは？実効があるかどうかは知りませんが。
○超高濃度ビタミンC点滴療法○ 代替医療　併用療法
http://engawa.2ch.net/test/read.cgi/cancer/1248343958/
ただ、ここではなぜかFe３＋の介在によるVC由来のスーパーオキシドラジカル
が話題になっていませんでしたね。
まあ、ホントにヒトで有効なのかはなんとも？？
tp://www.vit-c.jp/vitaminc/vc-09-1.html

ところで、例のαリポ酸１ｇの実験なんですが
ミトコンドリアDNAまでは保護できなかったが体細胞の（核内？）DNAは保護でき過酸化脂質も少なかった
ということはミトコンドリア外膜から外の細胞質は守れるってことでOKなんですかね？
ミトコンドリアDNAは守れなくてももしミトコンドリア外膜の破損を抑制できるものならそこからの
ROSリークは相当削減できそうな気がしますが。（過酸化脂質が少ないということはそういうことではないか？
ミトコンドリア内部を除いた細胞質内のROSを削減できるというのはあるいはαリポ酸が直接スカベンジャー
するだけではないのではないか？）

 

アルテミシニンとαリポ酸併用の実験したらどうなるんだろう？

アルテミシニンの作用経路がミトコンドリア経由とFe３＋経由の２系統があるとしたら
Fe経由はあらかじめ鉄剤を飲むことで増強させ
ミトコンドリア経由はαリポ酸で外膜を補強して損傷を抑制することで
作用のコントラストを強く出せないか？
スーパーオキシドラジカルに対するαリポ酸のスカベンジャー能力がどの程度あるかが
問題でしょうけど。

老化とミトコンドリアの機能劣化
Mitochondrial Aging and Age-Related Dysfunction of Mitochondria（PMC4003832）

 

まとめ
1. mt老化説の根拠：mtDNAはnDNAの16倍の速度で酸化損傷を受け15倍の速さで変異が進む。mtの呼吸機能は老化で衰える。
2. 反mt老化説:SOD遺伝子ノックアウトマウスは短命化しない場合がある、mtポリメラーゼノックアウトマウスもROSは増えない。
3. いずれにせよmt機能(ATP産生速度、ROS発生量, 蛋白質ex.呼吸鎖C1-5)が老化で壊れていくことに間違いない。
4. mtROSは(ストレス応答)伝達物質であり微増ならHIF-1を活性化し寿命を延ばすが、(平均像では)mt呼吸量の低いほうが長寿。
5. MnSODの過剰発現は長寿、欠損は早老、p66shc(Complexのいとこ)欠損は30%長寿。SODの増える変異とROSの減る変異は長寿傾向。
6. (TCA回路/Cmplx等の)各種酵素の変化が老人ではATP産生を10年で8%↓,mtと筋肉体積あたりのATP産生も1/1.5に↓。ただし筋は運動で100%復活可能。
7. 普段からmtは細胞中で動き,分裂し,合体し,総量も増減する。老化でPGC-1αが↓しmtの総量は↓。老ラットの筋PGC-1αを↑とmt, 筋量復活。
8. mt分裂後にミトファジーはROSの多い不良mtを処分。分裂/ミトファジー回数は老化で↓し不良mtは細胞内に蓄積する。
9. 通常のアポはカスパーゼ経路でAIFによるnDNA破壊で完結し老若で増減なし。老人ではmt不良のアポが↑。このアポはカスパーゼ経路外で起こる。
10. mt不良でアテロームが↑、mt内部に脂質塊が形成される。これはmtDNA遺伝子型で決まる。他の老化関連疾患もmt異常を伴う。
11. 真菌類の一種ではmtのプロテアーゼPaLon1欠損は短命、過剰発現では長寿化しないがmt機能は老化抑制され健康寿命が↑。
12. mtは外膜でユビキチンとプロテアーゼに依存する折りたたみ異常蛋白質の制御に関係するが、いくつかのプロテアーゼは加齢で↑、残りは不変か↓。
13. 例えばラット筋では26Sプロテアーゼは老化で2,3倍に↑する。(mtが関与する)ユビキチンプロテアーゼ系の変化は老化現象と深い関係にあるもよう。
14. 上記の通りmt老化説は思ったより複雑であるが、ラットでCRによるmTOR抑制はmtを↑させ呼吸能力と寿命も↑する。ヒトを含むCR検討で長寿化に有望な結果も出始めている。
15. ヒト25%減のCALERIEではすでにmtDNA損傷↓, mt機能↑, mt量↑,SIRT1↑, PGC-1α↑などが判明。将来の結果に期待できる。
16. ヒト特に老人でCRと運動の組み合わせがさらに効果的な結果も出てきた。例えばCALERIEで心疾患リスクが38%も↓した。
17. CALERIEではちょっとした運動でもmt機能の改善に大きな効果が出ている。

考察
CALERIEで行われているヒト25%CRでは続々と良い結果が出てきている。むろん参加者の過半が死亡するのはまだ先であるが、
疾病により、リスクファクターはある程度計算できる。少なくとも”早死にするヒトは減る”と、今の段階でも言えるだろう。
ただしアカゲサルのCRにおいて健康寿命は明らかに長くなったが、平均・最長寿命はほぼ改善されなかった。この事実はと
ても気になる。希望的観測を述べると以下の3点がヒトとアカゲサルの大きな違いとして存在する。

１．医療行為の存在：　ヒトは医療行為で何度も死を免れるが、アカゲサルは見殺しであったこと。
２．種の違い：　同じ霊長類であるが、代謝速度、SOD生成速度などは5倍以上違う。
３．知能の違い：　アカゲサルは自分の健康に配慮することができない。

それにしてもCR以外に長寿への道はないのか？
人類の英知を尽くしてもCRで10年～20年長生きするだけ？
長文

449のαリポ酸ですよね。
結果からみるとそうなってますね。細胞質・nDNAは守られてる。

 

アルテミシニンとの組み合わせは微妙すがｗ
相互に打ち消しあうんじゃないですか？

Feの居場所にもよるな・・・何処にいるんだろう？　長文

ブドウ糖DMSOローション　やや遅い夕食後に始めました。
DMSO: H2O: Glucose=9g:2g:2.5g
DMSOとGlucoseｇがかなり濃いです。若干吸収残りのグルコースがあります。あと一工夫いる感じ。
遅い夕食後というのはミソでして、脂肪蓄積を促進するBMAL1の高い時刻でもあります。
１回のグルコース浸透量は両目の下と小鼻で数十mgあたり・・・
定着してりゃいいですねｗ　長文

例の小分子ヒアルロン酸は併用しないのですか？

ただ、「男の」スレですがどうやってエストロゲンを全身適応できるでしょうねえ。
女性でも長期のHRTに否定的結果が多発してるのに
ラロキシフェンだとどうなんだろ

>>小分子ヒアルロン
pioローションに入ってるので、まあいいかと

 

>>ウコンによる鉄過剰吸収からの肝障害はどうして肝細胞が破壊されるんでしたか？
賛否両論のあるところですね。ウコンの肝障害ってあるんでしょうか？

＠DMSO飲みはMSMとさほど認識に違いはありませんが、お腹の具合など様子をみてます。

ステも同じように性腺刺激ホルモンの停止から精巣の廃用萎縮へつながるケースがあるんですよね？
同じようにサイクル組んで使えばなんとかなるんですかね？
女性化目的ではないからエストロゲンだけでなくテストステロンも同時に用いてバランスとって
（総量は多くなるから性腺刺激ホルモンはないに等しくなると考えられるか）
短期で切り上げてインターバル取ってを繰り返せば？？