【マッサージ】血行改善

小胞体ストレスに対する多段階の防御戦略（吉田秀朗）
http://www.google.co.jp/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CCcQFjAA&url=http%3A%2F%2Flifesciencedb.jp
%2Fdbsearch%2FLiterature%2Fget_pne_cgpdf.php%3Fyear%3D2003%26number%3D4809%26file%3DCMf1PKLe8pMr8LFOOey7jA%3D%3D
&ei=IxqAU-bBC86WkwW7sIDoBg&usg=AFQjCNHkDJ1zQvS41qbvwy1pLv-kGwwqjA&bvm=bv.67720277,d.dGI

 

小胞体では合成されたばかりの蛋白質を分子シャペロンで正しい立体構造へ折りたたみ不良品はERAD機構で分解処理する。
それでも処理できない不良な蛋白質は小胞体内に蓄積し、最後には小胞体からアポトーシスの信号がミトコンドリへ送ら
れる。このような緊急時の働きを”小胞体ストレス反応”と呼び4つの過程から構成される。

①翻訳を抑制し蛋白合成停止　: PERK-ATF4経路活性化
②分子シャペロンの増産　 : ATF6経路活性化(短期的)、IRE1-XBP1経路活性化(長期的)
③ERADによる分解促進　 : IRE1-XBP1-UPRE経路活性化
④アポトーシスの誘導　 : PERK経路とATF6経路で転写因子CHPOを誘導、カスパーゼ12, IRE1-ASK1, c-Abl経路活性化

これらの処理は時間的に制御された多段階反応として起こる。ストレスに対して最初は①および②ATF6経路活性化が対応する。
次に②IRE1-XBP1経路および③が活性化される。最後に④のアポトーシスが誘導される。
長文

Tetracyclines cause cell stress-dependent ATF4 activation and mTOR inhibition.
PMID:24280420
まとめ
ドキソサイクリンは広範に用いられる抗生物質であるが脂肪肝のリスクが高まることが知られている。
肝臓由来のHepG細胞ではのchalone inhibin βEの亢進が確認され、これはストレス応答転写因子ATF4
によるものである。ATF4の下流に位置するATF3, CHOP, inhibin βEは、細胞分裂/代謝/サイトカイン
へ影響を与える。さらに、長期にわたるドキソサイクリンでmTORの抑制が見られた。これらの反応は
マグネシウムに依存しており、長期投与ではマグネシウムの補給が必要である。
考察
ドキソサイクリンはmtリボソームへ作用する。これは核小胞体リボソームとは離れた場所にある。
しかしmtリボソームと核小胞体での”蛋白質合成の量的不均衡”をうまく検知して小胞体ストレス反応が
始まると考えられる。長期的にはmTORまで抑制されるということは長寿には都合が良さそうだが、体は
相当だるく、頭はぼんやりするのかも。ちなみにラパマイシンの作用は組織依存的であり脳ではあまり
作用せず肝臓で最も強く作用する。ドキソサイクリンはおそらく脳細胞へも作用するだろう。
最後にあるマグネシウム依存的、という理由がわからない。
長文

脂肪肝・・
酸化的リン酸化経路が妨害されると脂肪のβ酸化も抑制の浮き目に。
という話じゃなくてなのかなあ。
余って戻ってきた乳酸の処理に一部が脂肪に変じてそこからの分解経路が
抑制されるので通常より蓄積が早く輸出が間に合わないとか。

Testing the Therapeutic Potential of Doxycycline in a Drosophila melanogaster Model of Alzheimer Disease
PMC3308874
まとめ
デオキシサイクリンはハエのADの進行を少し遅らせる効果はあったが寿命は変動しなった。
考察
ハエすら救えないとなるとヒトはダメかも。それより遺伝子操作ハエではADと寿命に強い相関関係が見られる。
デオキシサイクリン0,20,50,100uMの範囲で、ADが唯一の寿命決定要因になっている。
つまり今回の場合ミトコンドリアのROSは寿命決定要因ではなかったのか。長文

中鎖脂肪のココナッツオイル
健康志向の高まりを受けてか、近所のスーパーにまで低温圧搾ココナッツオイルを見かけたため購入。
ケトン食に加えるとケトン体濃度が高めやすいと言われるものです。長文

Oxidative phosphorylation enzyme complexes in caloric restriction.
PMID:11909681
まとめ
CRによりmtから発生するROSが減少することが知られている。機序を検証するため
隔日で餌を与えたCRグループとコントロールで、mtコンプレックスの量を調べた。
その結果コンプレックスI, IIIに変化はなかったがコンプレックスレックスIVが
CRグループで8%増加していた。mt電子伝達系の一部ではあるがコンプレックスIV
の増加がROSの発生を抑制している可能性が示された。
考察
mtコンプレックスにはIからVの5種類があり、それらは立体的に組み合わされてプロトン
ポンプを形成している。構成部品のひとつコンプレックスVがCRで増えた(維持された)と
いうこと。ここで一つ疑問は、構成部品の不足とはどのような状態か？それでもATPは
産生できるのか？長

αケトグルタラートで線虫の寿命が+70％に増加

 

ダイエットサプリで寿命が延びる？
http://www.nationalgeographic.co.jp/news/news_article.php?file_id=20140515003
The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR.
PMID:24828042

まとめ
αケトグルタラーゼはクエン酸回路の中間体である。これを経口摂取することで
ミチコンドリア・TCA酸回路の最終段階のコンプレックスVを使わないようにする
と、実効的にコンプレックスVをノックダウンした状態になる。これによりATP産
生および酸素消費量が減少し線虫が長寿化した。
考察
すでにサプリとして販売されていた成分に隠れた”長寿”効果があるかもしれない。
主な効果はROSの減少だから体感できるものじゃない。さしあたりVOmaxが減少する
のかもしれない。ヒトではどうか？
長文

αケトグルタラーゼ(α-KG)の使われ方
http://www.webmd.com/vitamins-supplements/ingredientmono-144-ALPHA-KETOGLUTARATE.aspx?activeIngredientId=144&activeIngredientName=ALPHA-KETOGLUTARATE

 

アスリート用サプリメントとしてアンモニア除去とピークパワーの増大に用いられます。
アンモニアは副次効果として、ピークパワー増大は裏腹な印象がありますね。
ATP産生と酸素消費量が下がるならピークパワーの増大はありえません。

無理に説明すると、反動を利用してきたのかも知れません。
日頃α-KGがComplex Vの反応をバイパスすると、ネガティブフィードバックで
細胞膜のComplex Vは増加するかもしれません。運動でα-KGの血中濃度が下が
り始めると徐々にComplex VによるATP産生が増えてきます。つまりピークパワ
ーの増大ですね。長文

AAKGなら飲んだことありますがそれでも飲みにくかったな。珍しく１瓶使い切らずに投げたアイテムでした。
パワーダウンアイテムになるんですか。
ところで複合体Ⅴを抑制するとしてその状態での脱共役タンパクの効きはどうなるんでしょうね。

悪名高いアルギニンの味はまるでしなかったです。
でもなんとなく飲みにくくてやめてましたね。
ふと思い出してあけてみたら色変ってて捨てちゃいましたが。

αケトグルタレート(AKG)の効果

 

Acute L-arginine alpha ketoglutarate supplementation fails to improve muscular performance in resistance trained and untrained men.(PMID:22510253)
まとめ

トレーニング45分前にAAKG 3gまたはプラセボを飲んだグループ1,2およびAAKG服用のみで無運動のコントロールグループ3を比較。
一週間トレーニングしたグループは筋力が増加した。ただしAAKGによる有意な筋力増強作用は見られなかった。運動前後の心拍数
にも有意な変化は見られなかった。

考察
AKGは強酸性のためアルギニンが中和剤として等量使われている。よってAGKとアルギニンの効果が含まれる。
運動機能に大差は無いということで、ひとまずあまり危険な成分ではないと思われる。ドーズ3gには学術的な根拠は
ないだろう。少なすぎて無意味だったかも知れない。

24時間でATPは約60kgが体内で合成/消費されている。グルコース換算で60/38*180/507=560g消費される。AKGもそんな
量が作られては消えているはずだから、TCA回路へ直接干渉するのは相当難しいかも知れない。この場合はAKGを代謝
する酵素の阻害剤などがあればより現実的かも。研究ではすでに使われている。

その他、AKGは窒素の代謝に関する因子として間接的にTCA回路に影響をもつという文献もあった。これはまた後で。
長文

背の低い男性は長生きの可能性のはなし

 

前のほうで誰かが書いてたネタですが、読んでみると表題とは違うことがわかりました

Shorter Men Live Longer: Association of Height with Longevity and FOXO3 Genotype in American Men of Japanese Ancestry

FOXO遺伝子の多型(インスリンとIGFのパターンが異なる)で分類できると結論したいようです。
背が高いのはIGF-1が多かったことを意味し、同時にインスリン分泌も多く対糖能が低いことになります。
ところが良く読むと母集団の”背の高さ”は年代が若いほど急激に3cmも高くなっていることがわかります。
つまり、背が高い＝食生活が豊か、を意味しており、同時に生活習慣病のリスクが高まります。
これを補正すると身長については、おそらく有意差なしとなるでしょう。

FOXO多型については他の文献がもっと詳しく調べており、寿命の長い順はGG>TG>TTになります。
ただしこの差は”背の高さ”とは関係なく”耐糖能”でほぼ決定されます。
そしてTT,GGなどの多型がどうであれ、耐糖能の高いヒトは常に長生きすることも判明しています。

FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2544566/#!po=14.4737

今回の調査でも身長は極めてマイナーな指標(+10cmでOR=1.06倍)で、ダントツ第一位は”喫煙 OR=1.6倍”、第二位は”血糖値 OR=1.27倍”でした。
いまのところ、ダイエット、禁煙、運動、でほぼ余生が決まるみたいです。
長文

対糖性が高い・・・
GHとインスリンの徐放材使うとか・・・

FOXOによる寿命予測の特許　和文

 

健康的な老化および長寿を予測および促進するＦＯＸＯ３Ａの多型およびハプロタイプを使用する方法

http://www.ekouhou.net/%E5%81%A5%E5%BA%B7%E7%9A%84%E3%81%AA%E8%80%81%E5%
8C%96%E3%81%8A%E3%82%88%E3%81%B3%E9%95%B7%E5%AF%BF%E3%82%92%E4%BA%88%E6%
B8%AC%E3%81%8A%E3%82%88%E3%81%B3%E4%BF%83%E9%80%B2%E3%81%99%E3%82%8B%EF%
BC%A6%EF%BC%AF%EF%BC%B8%EF%BC%AF%EF%BC%93%EF%BC%A1%E3%81%AE%E5%A4%9A%E5%
9E%8B%E3%81%8A%E3%82%88%E3%81%B3%E3%83%8F%E3%83%97%E3%83%AD%E3%82%BF%E3%
82%A4%E3%83%97%E3%82%92%E4%BD%BF%E7%94%A8%E3%81%99%E3%82%8B%E6%96%B9%E6%
B3%95/disp-A,2011-530312.html

ミトコンドリアのAKG周辺の話３つ

 

Inhibition of the alpha-ketoglutarate dehydrogenase-mediated reactive oxygen species generation by lipoic acid.(PMID:19393031)
リポ酸はαケトグルタレート(AKG)ジハイドロゲナーゼ複合体(KGDHC)におけるROSの発生を抑制することを単離したKGDHCを用
いた実験により確認した。これはKGDHCのE3ユニットへの作用と考えられる。

Creatine, arginine alpha-ketoglutarate, amino acids, and medium-chain triglycerides and endurance and performance（PMID:19033611)
AAKGとクレアチンを経口投与したグループ(23歳男性)は10日間のトレーニングで体重増加無く有意にピークパワーが増加した。
クレアチンのみでは体重増加が見られたがピークパワーに変化は見られなかった。

Melatonin and succinate reduce rat liver mitochondrial dysfunction in diabetes.（PMID:22100843）
糖尿病モデルラットでコハク酸はKGDHCの亢進を抑制し症状緩和(ROS減少)に寄与した。

考察
AKGの代謝酵素KGDHCおよび代謝物コハク酸はTCA回路の中で重要なんだな、ROS抑制という意味で。
ただしヒトでの結果は混乱している。この辺りに作用する成分は今後も手広く探してみるか。
長文

足裏マッサージで痴呆老人を和ませる
Foot massage versus quiet presence on agitation and mood in people with dementia: A randomised controlled trial.
PMID:21040402
まとめ
毎日マッサージした老人とコントロールの比較を行ったところ素行に改善傾向が見られたが
さらなる検討を要する。
考察
理性とは関係なく和むんだろうな。高次中枢へ直接とどく神経作用があるな。
はやく原理を解明して欲しいもんです。

 

ちなみに抗老化に足裏のメンテは必須です。例えば耳垢が詰まれば耳は機能を失う。
足裏も角質を調整しないと運動能力が低下します。老化で代謝が下がる理由の一つです。
長文

じゃああのポリ袋に足突っ込んで角質溶かすの時々やったほうがいいんだ
たしかに足がぽかぽかして気持ちいい

むかしGH投与でガンが発生する根拠とされていた論文　その１

 

Neoplasms in Rats Treated with Pituitary Growth Hormone　I. Pulmonary and Lymphatic Tissues*
http://cancerres.aacrjournals.org/content/10/5/297.full.pdf+html

まとめ
1. 約250gまで成長したラット15匹にGH:0.3mg/dayから開始して480日まで段階的に3.0mg/dayまで投与した
2. 一方、コントロールラット15匹には480日までアルブミンを注射した
3. GH投与ラットは400日には550gまで成長し、コントロールラットの2倍の大きさに巨大化した。
4. GH投与ラットには6匹にリンパ肉腫, 8匹に前立腺肥大が発生したが、コントロールでは 腺腫1、軟部組織肉腫1であった。
5. つまり発ガンのOR=3.0となった。

考察
ラットのGH基準値(下垂体欠損ラットの成長が正常化するドーズ)は0.13mg/day(per 250g)辺りか？この実験では
基準値の約3倍から、400日後には約15倍のドーズを与えれており人工アクロメガリーである(体重は約2倍に…)。
つまり、過激なGH過剰では寿命短縮とガン早発が見られるということであり、ヒトの末端巨大症と重なる。
ヒトの成人HRTに用いられるドーズは1.0IUを越えることはなく特に高齢になるほどドーズは減少させる。
長文

むかしGH投与でガンが発生する根拠とされていた論文　その２

 

Induction of Mammary Carcinoma in Hypophysectomized Rats treated with 3-Methylcholanthrene, ?stradiol-17β, Progesterone and Growth Hormone
http://www.nature.com/nature/journal/v190/n4773/abs/190356a0.html

まとめ
発ガン剤3-methylcholanthreneを投与して発ガンしたラットへ17βエストラジオール、プロゲステロン、
成長ホルモンを投与してその後のガン成長を観察した。

考察
GHなどのホルモンで発ガンするか否かを見極める検討ではなく、発ガン性物質で人工的に発ガンさせた
ラットへホルモン投与を行った検討である。GH投与によりガンは誘発される結果ではないのに”GHには
発ガン性がある”みたいな引用のされ方をする。
長文

むかしGH投与でガンが発生する根拠とされていた論文　その３

 

Pituitary Role in the Growth of Metastasizing MRMT-1 Mammary Carcinoma in Rats
http://cancerres.aacrjournals.org/content/36/1/18.abstract?ijkey=0be95ad614d987275617b930581fa144997253ee&keytype2=tf_ipsecsha

まとめ
発ガン剤3-methylcholanthreneを投与して発ガンしたラットから同種ラットへガン細胞を移植した。
その後、ラットの脳下垂体を切除すると、ガン細胞は消滅し転位もなかった。次に健康なラットの
脳下垂体の一部あるいはプロラクチンをガン細胞移植されたラットに投与すると、再びガン細胞が
増殖し、肺へ転位した。このガン細胞は下垂体ホルモンあるいはプロラクチンが成長に必要である。

考察
GHなどのホルモンで発ガンするか否かを見極める検討ではなく、発ガン性物質で人工的に発ガンさせた
ラットへホルモン投与を行った検討である。GH投与によりガンは誘発される結果ではないのに”GHには
発ガン性がある”みたいな引用のされ方をする一例。
長文

むかしGH投与でガンが発生する根拠とされていた論文　その４

 

Influence of prolactin and growth hormone on rat mammary tumors induced by N-nitrosomethylurea. (PMID:6850579)

まとめ
発ガン剤N-nitrosomethylureaを投与してラット腫瘍を形成したのち、甲状腺切除を行うとプロラクチン
およびGHの減少が見られたが、ガンの成長への影響はなかった。次に17匹のラットにペルゴリドメシル
酸塩を投与しプロラクチン分泌を抑制したところ、7匹では腫瘍が成長を続け、4匹は成長が止まり、6匹
は腫瘍の一部で成長が続いた。甲状腺切除とペルゴリドメシル酸塩投与の両方を行った14匹全てでプロラ
クチンとGHの低下が見られたが、10匹では腫瘍が縮小、2匹では停止、2匹では進行した。腫瘍が減少した
10匹のうち5匹では腫瘍が完全に消滅した。コンビネーション療法にだけ顕著な腫瘍面積縮小が見られた。
次にコンビネーション療法で腫瘍が縮小したラット7匹に羊成長ホルモンを0.96mg/dayで連続的に投与し
続けると、6匹で腫瘍の成長が加速されたが、1匹では成長は止まったままであった。次にコンビネーショ
ン療法を続けている残り6匹にT4 2ug/100gを与えると腫瘍の再成長が始まった。以上から発ガン剤N-nitr
osomethylurea投与で発生したガンの抑制はGHとプロラクチンの減少によるものであると結論した。

考察
この検討でも発ガン剤で人工的に作ったガン細胞へ対するGH、プロラクチン、T4などの影響を調べたもの
である。甲状腺切除でみられる程度のGHとプロラクチン, T4の減少はガン抑制につながらなった。つまり
生理濃度周辺で多少変化させてもガンの進行へ干渉することはできないことが判明した。
そこで、ペルゴリドメシルを用いてプロラクチンを大幅に抑制したところ、4匹(17匹中)で進行が止まった。
これらはGHへ依存しないガン細胞であった。さらに甲状腺切除とペルゴリドメシルを併用するコンビネーシ
ョン療法では12匹で改善し、悪化したのは2匹だけであった。つまり71％のガン細胞はGHへの感度は低く、
プロラクチンとT4に強く依存していたことになる。最後にコンビネーション療法＋羊GHを見ると85%で悪化
したが、GHの0.96mg/dayという値は生理濃度を約8倍の高ドーズである。つまりGHの生理濃度付近では、
人工ガンについてプロラクチンやT4の影響が支配的である。
長文

最近GH投与でガンが発生する根拠とされていた論文　その１

 

The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights.(PMID:16931767)

まとめ
IGF-1はある種のガン細胞の増殖過程に必要な要素である。オートクリンおよびパラクリン過程によりガン
細胞の増殖を支援する。一般的には通常の分泌レベル内であっても高値TQを示すグループは低値LQを示す
グループよりガン発症率のORが高い傾向が見られる。
ガン細胞のIGF-1受容体の発現については相反するデータも存在しており混乱している。例えば乳ガン細胞
では43.8%にIGF-1受容体が発現していたが、ガンの進行具合と受容体発現には相関が見られていない。また
別の研究では43%が発現しておりIFG-1受容体と発症に相関が見られている。IGF-1受容体とエストロゲン受
容体との相関が強く現れ場合も報告されており、両者が関与しながらガンが成長してくる様子もある。前立
腺がんについてもIGF-1受容体と発ガンの関係は不明瞭である。むしろ逆相関である結果もある。ガン細胞
の成長にともなって徐々にIGF-1受容体の発現が進む場合も見られる。最近のマイクロアレー技術による検討
ではIGF-1受容体・p53発現は患者の余命とは相関がないことを示している。単独の指標ではなくIGF-1/IGFBP、
IGF-I/PSA、IGFBP-3/PSAなどがより実体をあらわすという結果もある。
分子レベルのメカニズムについて。ガンの成長は栄養素と酸素の供給に係わっている。IGF-I,-IIはHIF-1α
を上昇させてこれを促進する。他にもIGF-1はVEGF、MMP-2、MMP-6、uPAなどと関係しながら増殖と転位を可能
にしている。IGF-1をターゲットにした抗ガン薬も開発されている。IGF受容体抗体、IGF抗受容体などである。
これらは放射線療法との組み合わせなどにも効果を発揮し、生存期間の延長が可能である。

考察
たくさん書いてあるけどIGF-1が直接的な発ガン作用を持つかはやっぱり不明。つまり3-methylcholanthreneの
ような発ガン性物質と同じとはいえない。発ガン性物質はDNA損傷を与え正常細胞の中からガン細胞を作り出すもの。
IGF-1にそう言った効果はなく長い間にガン細胞の多段階的な成長を少しづつ支援してしまう感じかな。IGF-1系
の抗ガン剤で確かに延命できるが根治できるケースはあるのか？
長文