【抑制因子】コレって何？

うーんPioローションで盛りに盛ってそれでも-10%切ってるということはこれは利用できないなあ・・・
その割りにどう見ても長文さんより食ってるし・・

mRNAの状態からみたヒトのCRによる長寿化の可能性

 

Evolution of human longevity uncoupled from caloric restriction mechanisms.
PMID:24400080

まとめ
mRNA全体の傾向(トランスクリポトーム:TC)を調べることで生物の体内状況がわかる
平常時ヒトのTCは、CRマウスのTCは異なる傾向を持つが、自由摂食マウスTCと似ている。
つまりヒトの体内ではCRによる効果は、通常では発現していないのではないかと思われる。
つまり頑張ってCRすれば長生きできる公算が高い。

解析
TCって偉大なのかも知れない　しかし、できればNIAのサルでやって欲しい。
マウスとの比較は遠いんじゃないか？　長文

ミトコンドリ病を集めた United Mitochondrial Disease Foundation　のサイト
http://www.umdf.org/site/pp.aspx?c=8qKOJ0MvF7LUG&b=7934635

 

考察
老化はゆっくりとしたミトコンドリア病(MTD)の表現形式か？という考え方もあります。
いかなる高齢病を逃れても老化していく様を見るとそんな感じが正しいような気持ちです。

いまのところMTDの治療薬はありません。ただしこの病気を治す薬が出来た時
老化まで直せてしまう可能性があります。MTDは人ごとではないですね。長文

ミトコンドリ病を集めた United Mitochondrial Disease Foundation　のサイト
http://www.umdf.org/site/pp.aspx?c=8qKOJ0MvF7LUG&b=7934635

 

考察
老化はゆっくりとしたミトコンドリア病(MTD)の表現形式か？という考え方もあります。
いかなる高齢病を逃れても老化していく様を見るとそんな感じが正しいような気持ちです。

いまのところMTDの治療薬はありません。ただしこの病気を治す薬が出来た時
老化まで直せてしまう可能性があります。MTDは人ごとではないですね。長文

ミトコンドリアを移植する技術が必要ですね。
新規開発のミトコンドリア（7つの科学の案も私の妄想も）は遠き将来の夢として
とりあえず元気なミトコンドリアを細胞内に送り込む技術が必要ですね。
インストーラーつきミトコンドリアゲノムって作れないかな。
正常に働くことがわかっているミトコンドリアDNAにミトコンドリア形成の
初期段階の手順を行わせるインストーラーくっつけて。
１）ウイルスベクターでこれを細胞に搬入
２）インストーラーが起動　必要物資を集めるシグナルを出し自身を取り囲む膜を作る。その後ミトコンドリア遺伝子のコード準拠の
専用のｔRNAとそれ用のリポｿﾞｰムを合成
３）インストーラーを切り離すか無効化する因子とミトコンドリア遺伝子を分裂モードに入れた状態を作る因子を作成
4）インストーラを無効にしてミトコンドリア遺伝子が以後を引きつぐ。
こんな感じで新品のミトコンドリアを供給。

 

卵子作るときにこんな感じのプロセスが走ったりしないのかな。

なんかだんだんハードル下げてる気がするな。人集まらんのか？
こんなとこでおっさん集めてどーするつもりだ？

一日一食やってる人いる？

制限酵素のようなもの？
ミトコンドリア疾患の遺伝子治療にはつかえるでしょうが
加齢によるダメージミトコンドリアの除去に使えるものでしょうか？
どこがどう変異するとかパターンはないと思うのですが。
（あるならここにも癌のような時限爆弾が設置されていることになる）
運が良ければ効いてくれる薬というところではないでしょうか。

 

やるとすればミトコンドリアに取り付くウイルスベクターを作成して13の遺伝子を
定期的に押し込んでやるとかでしょうかね。（2重ベクターなんてものが作れるのかな）
上の方のリンクはそんなことも書いてあるような。
下の方にグレイ氏のSENSが顔を出してますね。

そしてミトコンドリアDNAにもテロメアのような複製限界を与えるシステムを組み込んでやる。
（自爆システムとそれを抑制するシステム。複製限界を超えると抑制が効かなくなって自爆する）
複製限界のたくさん残っているベクターを組み込めたミトコンドリアはまた自爆システムを抑制して生き残る。
こんな作戦はどうでしょう。
できれば2段目のミトコンドリアベクターの作成システムは核内に組み込んで細胞分裂のたびにある程度の
量が細胞内のミトコンドリアに組み込まれるような仕掛けを作る。

可能だとしてもすさまじく高価なものになりそうですから作用対象を絞るため
幹細胞に特異的に取り付くようなウイルスベクターを開発する必要があるのでしょうが
細胞表面に独特の提示タンパクとか出しているんですかね？

１から合成ミトコンドリアなんてものよりはましかもしれませんがハードル激高ですねえ。
技術的にも倫理的にも。

ミノキシジルをピオローションに混ぜてみよう！

それ頭皮以外には使い道ないですかねえ？
血管拡張が期待できそうですけど。

>>加齢によるダメージミトコンドリアの除去に使えるものでしょうか？
>>どこがどう変異するとかパターンはないと思うのですが。

 

そこなんです、調べてる途中ですけど矛盾が点が多くて混乱中です。

老化してもnormal agingならmtDNAの欠陥はあまり増えないデータが出てきました。
確かに老化している18月齢のマウスのmtDNA欠陥があまり増えないのですね。
しかしながら早老病モデルのマウスでは老化でmtDNAの欠陥も増加するようです。
mtDNAだけに老化が蓄積されるのではない？とすると話の前提が崩れてしまい、
これは困ったことです。

すでに書きましたが点欠陥はあまり機能劣化につながらず、欠失(長い区間で遺伝子
が抜ける)が老化につながる結果もあります。
遺伝子欠陥の測定方法にも、問題があるのかもしれません。
何見てんだか実は良くわからないとかあるかも。
長文

ミノキシジルの効果としてＶＥＧＦを増産するというような記事を見たことあります。
事実なら肌にも良さそうな気はします。
アルコールで溶かして、上澄みを乾燥させてピオローションに入れてみます。

異様に若い有名人

 

春風亭昇太　荒木飛呂彦

この二人の生活習慣に
アンチエイジングのコツがあるかもしれない

25%ＣＲはＧＨとＩＧＦ－１レベルにあまり影響しない　小太りの人の場合
The effect of caloric restriction interventions on growth hormone secretion in nonobese men and women.
PMID:19878147

 

まとめ
ヒトで小太りの場合(BMI: 25-30の男女で実験)
1. 6ヵ月25%CRで体重は10%減少するが血清GHとIGF-1に顕著な変化なし。 (GH+8%, IGF+2%)
2. 6ヵ月12%CR+運動12%で体重は10%減少し血清GHとIGF-1は顕著に増加する。(GH+40%, IGF+60%)
3. 極端なCR(890 kcal/day: LCD)をしばらく続けて体重を15%減少させると血清GHとIGF-1は顕著に増加する。(GH+50%, IGF+90%)

考察
一般的には、肥満するほど血清GHとIGF-1は低下し、減量するほど血清GHとIGF-1は増加すると言われている。
(PMID:19723558)でもこれはちょっと極端過ぎる比較から導き出された結果かもしれない。

詳細に見ると小太りから標準体にかけてCRで徐々に体重を減らした場合には、GH, IGF-1はほぼ変わらないこと
が明らかになった。参考文献Fontana et al. 2008からもCRを長期間続けるとCR, IGF-1は変化しない。小太りの
CRはGH/IGF-1系に対しては原則的にニュートラルに見える。

一方、軽い運動を併用したり、過激なダイエット(LCD)を行うとGH, IGF-1は顕著に増加した。その理由は記載
されてないが、運動量とGH, IGF-1が比例する法則は以前から知られていた。一方、LCDの影響はこれまで知ら
れてないため推察してみる。摂取カロリーを半分にするのは断食に近い行為である。急激なエネルギー不足に
対応して蛋白質の分解が進むことになるだろう。血清蛋白質が増えるとGHの分泌は促進される(セグレゲータの
原理)。運動によっても蛋白質の分解は進む。つまり運動とLCDは蛋白質分解という共通したGH, IGF-1の分泌
促進作用を持っている。これが主要因とは限らないけどありえる原理だろう。

ところが、比較的リーンな集団では21日間にわたる過激なCR(LCDに近似)により血清IGF-1は減少すると別の文献
にある。

40%CRによるIGF-1とTの低下は、プロテイン補給でも抑制されない。（PMID:24641883）

除脂肪体重が減少する状況、と書いてあるためこれまでの蛋白質分解説と矛盾が出てくる。いずれの報告も正しいとすると、
(肥満⇒小太り⇒リーン⇒痩せ)をLCDや断食などで急激に行うと、GH, IGF-1は、(上昇⇒上昇⇒減少)のような変化か？

ただし長期的には、リーンと痩せのGH, IGF-1は変わらないというので、体には”慣れ”があるのかも知れない。
ちなみに、リーン前後の体格を維持しながら、太らないように適度な運動(有酸素)を続けているのが、GH, IGF-1
の一番高い生活＝健康的になるのかもしれない。このタイプの人は最近のコホート研究でも最長寿層である。
長文

CRで起こるトランスクリプトームの変化は外部からのIGF-1供給にて少し元に戻る。
Dose-dependent effects of calorie restriction on gene expression, metabolism, and tumor progression are partially mediated by insulin-like growth factor-1.
PMID:23342276

 

まとめ
マウスに0%, 20%, 30%, 40%のＣＲを行い肝細胞のmRNAの変化(トランスクリプトーム)を調べたところ、
ＣＲにより特徴的な傾向がカロリー制限量依存的に見られた。ところがマウスにＣＲと同時にIGF-1を投与すると、ＣＲによる
mRNAの変化をやや打ち消すような傾向が一部に見られた。マウスのＣＲでIGF-1レベルは減少すると言われている
ことから、ＣＲによるトランスクリプトームの変化の一部はIGF-1の減少で説明できるはずである。ただし今回の
検討ではIGF-1を投与したにも係わらず、マウスのIGF-1レベルはＣＲのみと違いは見られなかった。これはおそら
くIGF-1の吸収が早いためであろう。ガン細胞の増殖速度で評価するとＣＲよりＣＲ＋IGF-1の方がより早く増殖し
ていることも判明した。

考察
CRの効果の一つはIGF-1を低下させること。確かにコントロールとの比較においてCRでIGF-1は顕著に低下している。
しかしCRのみのマウスとCR+IGF-1のマウスの比較では、血清IGF-1に変化は見られなかったにもかかわらずガンの成
長速度は増加した。

GH/IGF-1系にはNFBがあるため、IGF-1を多少上げてもGHの減少が起こるためIGF-1レベルは元の値にとどまる。IGF-1
を増加させるにはNFBで補償できない高ドーズが必要。よって今回のマウスへのIGF-1投与は、単にGH分泌量の減少に
なってないかな？そんな疑問は残る。
長文

mtRNA安定性を用いたmtDNA変異蓄積の評価　マウス脳ミトコンドリアにおいて

 

Addressing RNA Integrity to Determine the Impact of Mitochondrial DNA Mutations on Brain Mitochondrial Function with Age
http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0096940

まとめ
mtDNA変異発生数の加齢による増加は少なく見えるため、老化で実際に問題となる頻度なのか識別が困難である。
また、mt内にはmtDNAのコピーが多数存在するため、特定のmtDNA変異が与えるインパクトの推定も難しい。
そこで今回は老化によるmtDNAとmtRNAの安定性を比較した。マウス脳細胞mtDNAの7つのサイトと、それらに
対応するmtRNAを分析した。老化によるmtDNAの変異はきわめてサイト依存性が見られた。サイトの違いによ
る変異発生数は加齢による変化より100倍以上大きく、加齢が変異発生数に与える変化をはるかに超えていた。
mtRNAポリメラーゼの作用による(mtRNA)変異発生数もmtDNAサイト依存的であり、その数はmtDNA変異発生数の200倍を
越えており、さらにmtDNA自体の変異発生数とは相関が見られない。以上からmtDNAの変異は、mtの転写安定性により
規定されると結論した。

考察
なんとなく原文が飛躍的で翻訳に自信のない文献です。RNAポリメラーゼはDNAからRNAを作る重要な酵素です。
発生時に使われる最初のRNA ポリメラーゼは母親の卵から受け継ぎます。その後は通常の転写により、核DNAとmtDNA
から、核RNAポリメラーゼとmtRNAポリメラーゼがそれぞれ合成され、その場で使われます。2種類のポリメラーゼに
互換性はありません。RNAポリメラーゼの制御がどのように行われているかは今もって謎の部分が多いとのことです。

論文ではこのmtRNAポリメラーゼによって作られるmtRNAに、mtDNAより200倍も多い異常が見られると述べています。
mtRNAに異常がおこる原因については記載されていませんが、mtDNA上でmtRNAポリメラーゼをコードする部分に年々変異
が蓄積するのが原因かも知れません。ここは全ての生合成の関所となっており大変な弱点でもあると思われます。また、
mtDNAのmtRNAポリメラーゼをコードする部分では、mtDNA修復機能が弱いのかも知れません。
長文

コレステロール低下薬スタチンの寿命への影響
中年親父定番のスタチン。ヒト寿命についてはいまだ不明である。高コレステロールで心血管イベントリスクの高い
場合にはメリットがありそう。ほかの効果、例えば抗ガンについてはあまり期待できないかもしれない。動物実験では
微妙な長寿薬に見えるが低用量でなければならない。メトフォルミンの長寿効果よりさらに弱い感じ。　長文

 

Statin treatment increases lifespan and improves cardiac health in Drosophila by decreasing specific protein prenylation.
PMID:22737247
まとめ
シンバスタチンとCoQ10のショウジョウハエの寿命への影響を調べたところ、低用量シンバスタチンで
寿命増加、高容量で寿命短縮となった。CoQ10を併用した場合に顕著な変化はなかったがユビキノン
減少が見られた。

Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice.
PMID:20974732
まとめ
成人マウスにラパマイシンRa、レスベラトロールRe、シンバスタチンSiを投与し寿命変化を調べた。
Raではオスで約7%, メスで約17%寿命がながくなった。ReおよびSiでは有意な変化は示さなかった。
（Reではオスで300ppmで0%, オスで1200ppmで4%寿命が長くなった。Siではオスで12ppmで3%寿命が
長くなったが, オスで120ppmで-2%寿命が短くなった。）

Simvastatin for the prevention of exacerbations in moderate-to-severe COPD.
PMID:24836125
まとめ
ヒトCODP患者885人での調査。スタチン40mgまたはプラセボによりCODPの悪化および死亡までの期間
を比較した。平均増悪頻度は、スタチン1.36/year、プラセボ1.39/year、最初の増悪までの期間はスタチン223日、
プラセボ231日、検討日数641日内の死亡者スタチン28人、プラセボ30人となり優位差はなかった。

Long-term efficacy and safety of statin treatment beyond six years: a meta-analysis of randomized controlled trials with extended follow-up.
PMID:24602799
まとめ
6-14年のメタアナリシス。スタチン投与グループの総死亡率OR=0.9、心血管病死OR=0.87、大動脈疾患OR=0.79、
全ガン発症率OR=0.99、ガンによる死亡OR=1.0、心臓病以外の死亡OR=0.95となった。これらの心血管イベント
高リスク患者では6年を超える継続的な服用にメリットがあった。

肺ガンへのイリノテカン・シスプラチンとの併用効果は見られなかった。PMID:21523731
肺ガンへのゲフィチニブとの併用効果は見られなかった。PMID:21411446
膵臓がんへの改善効果は見られなかった。PMID:24162380

自己治癒能力を持った謎の生命体「太歳（タイスイ）」を発見か 中国

 

http://x51.org/x/05/07/2846.php

＠不老長寿の薬とも言われ「肉霊芝（肉万年茸）」とも呼ばれ、地理書である
＠「山海経」や、薬草など効用を記した医学書「本草綱目」にもその存在が記
＠されている。昭和天皇も一時関心を持って研究を手掛けた。

考察
おそらく粘菌の一種らしい。珍しいものを見るたびに即、不老長寿と結びつけるは
いかがなものかと。ただしラパマイシンも孤島のカビに含まれる１成分だった。
長文

> 一部は肝・脾にも存在する
それよりこっちの方が重要かも
骨がないということはニッチの姿が骨髄とは異なるわけで。
ｈｔtp://ja.wikipedia.org/wiki/%E9%80%A0%E8%A1%80%E5%B9%B9%E7%B4%B0%E8%83%9E
しかもその能力は長期的に保持される場合もあり
幹細胞1個だけの移植で救命できる可能性もあると。

 

軟組織のニッチの形状はいかなるものなのでしょうね？
人工的なニッチ作って定着したものを移植できれば
さらに成功率は高くできそうな気がします。

長管骨の造血能力が長期的に維持されないのはなぜでしょうね？

ガン抑制因子p53の(過剰な)活性化は早老化をおこす
p53 mutant mice that display early ageing-associated phenotypes.　PMID:11780111
まとめ
変異を導入しp53が過剰に活性化するマウスp53+と、そのコントロールp53-を用いて比較したところ、
p53+は、短寿命化、骨粗鬆症、全組織のアトロフィー、ストレス耐性の減少など老化現象が促進された。
よってp53は老化速度の調整に関与している。

 

p53発現量の変化が造血幹細胞へ与える影響
The impact of altered p53 dosage on hematopoietic stem cell dynamics during aging.　PMID:17032926
まとめ
p53の活動を抑制した老マウスでは造血幹細胞(HSC)の分裂が盛になった。逆にp53を活性化したマウスでは
早老化が見られ、これらは幹細胞の減少によると思われる。HSCの数もコントロールより相対的に減少していた。
p53を活性化したマウスから、放射線で処理したマウスへ500 HSCを移植すると生着が思わしくなく、p53の活動
を抑制したマウスのHSCだと上手く行く。よってp53は幹細胞数、幹細胞の分裂能力を決める要因であり、その
幹細胞再生能力で老化現象が起こるものと考える。

考察
p53はガン発生のゴールキーパーと言われている。ところが過剰に作用すると幹細胞も分裂できず、組織老化へ
つながってしまう。p53は老化で年々上昇していくらしい。上昇を起こす本当の理由は正確にはわからないが
ROSによるダメージなどのストレス応答ではないかと思う。またカロリー制限によってもp53は上昇する。行過
ぎたCRはむしろ老けることになると。
長文

>>幹細胞1個だけの移植で救命できる可能性もあると。

 

だいじですねえ。正常な、つまりp53が正常なレベルの幹細胞が1個でもあれば
再建できるということでしょう。裏返せば老化したニッチにはそういった幹細
胞が”一つもない”ということでしょう。116歳になると残り2個のHSCまで追い
詰められるんですね。しかしこれらもp53がかなり増加した幹細胞でしょうから
分裂能は限られているわけです。余裕のないほかの組織では幹細胞が枯渇した
臓器もあったんじゃないかと。100-120歳あたりで体のどこかが幹細胞死を迎えるんでしょうね。

>>軟組織のニッチの形状はいかなるものなのでしょうね？
>>人工的なニッチ作って定着したものを移植できれば
>>さらに成功率は高くできそうな気がします。

おそらくニッチの組織学的な構造は幹細胞を含む”島”なんでしょうね。ポコッと。
島ごと移植できたらいいかな。でもほんの微細なものに過ぎないかもしれませんね。
脂肪幹細胞、皮膚の上皮系幹細胞みたいに無造作に含まれている感じかも。

>>長管骨の造血能力が長期的に維持されないのはなぜでしょうね？

成長期の完了、25歳までに消滅するみたいですね。だから補助ロケットじゃないかと。

長文

となると男性向けのエストロゲンHRTのドースが求められる必要がありますかね。
閉経後女性と同様に考えるのでしょうか？それとも骨粗鬆症の発現度の違い考えると
それでは多いのでしょうかねえ？

ヒトでTP53遺伝子のフェノタイプ(p53が減少)は長生きしてガンで死亡する
Variation in the human TP53 gene affects old age survival and cancer mortality.　PMID:15732191

 

まとめ
寿命は、p53活性化によるガン抑制と、p53抑制による組織若返り(幹細胞のメンテ)の微妙なバランスに成り立っている。
p53を活性化されたマウスは全くガンを発生しないが、短命化し組織のアトロフィーが早く進む早老化が起こる。ヒトに
おいてはTP53遺伝子のフェノタイプPro/Proでp53が抑制されることが知られている。そこで、Pro/Pro型とArg/Arg型
(p53が亢進)を持つ85歳の老人1226人について発ガンと寿命のトレードオフ関係を調べたところ、マウスと同様の結果が
得られた。つまり、Pro/Pro型はArg/Arg型に比べて、生存率が41%高く(P=0.032)、それにも係わらずガン死亡率は2.54倍
(P=0.007)高かった。つまりヒトは発ガンから逃れる代償として、早老化により短命化していることになる。

考察
ヒトでは遺伝子型によってp53には個人差がある。p53の強い人と弱い人がすでに存在しており、85歳の長寿者を調べれば
どの遺伝子型が長生きしたか判明する。結果としてp53が低く老化の遅いヒトの方が長生きしていた。そのかわり死因
としてガンの占める割合が増えるのである。「太く長く生きしてガンで死ぬ」か「弱く短かく生きてガン以外で死ぬ」か
の２択である。ガン死を避けるためにはどうしても寿命を削らなければならないという本末転倒なことが起きている。

今後ますますガン治療技術が進歩していくなかで、体が自ら老化を促進して早い段階で、いわば老衰して死ぬのは馬鹿げた
摂理かもしれない。

長文

成長ホルモンは(損傷した)体細胞を老化・アポへ誘導するターゲット遺伝子でもある
Growth hormone is a cellular senescence target in pituitary and nonpituitary cells. PMID:23940366

 

まとめ
良性ガンや初期の腺腫細胞における早期の増殖抑制は、p53/p21の活性化により行われ、細胞情況に対応して細胞老化
かアポトーシスへ誘導される。成長ホルモン(GH)は、IGF-1経由の作用以外にも、直接的に末梢細胞の代謝に関与する。
内分泌されたGHとは対照的に、末端の細胞で生成されるGHが存在し、細胞老化とアポトーシス誘導への関与が想定され
ている。ここで、腺腫細胞を例にとると、DNA損傷を持ちかつGHを発現/分泌しており、典型的な老化誘導型細胞である。
そこでNutlin(p53誘発剤)を用いてラットとヒトの腺腫細胞でp53誘発する検討を行った。Nutlinで刺激された細胞では、
p52/p21による細胞老化経路が活性化され、続いて細胞内にGHが生成された。一方で、(Nutlinで)p53が活性化されなかっ
た細胞ではGHの生成は見られなかった。さらにp53は特定のGHプロモータモチーフへ結合しており、GHの転写と分泌を行っ
ていることが、ヒト腺腫、乳、大腸細胞にて同様に確認できた。In-vivoでは、Nutlinによりヒト肺や肝臓の細胞でもp53
とGHが増加することが判明した。つまり細胞内で分泌されるGHはp53経路のアポトーシスへのスイッチとして機能しており、
腺腫細胞がガンへ進行するのを食い止めていた。腺腫細胞とは異なり、他の体細胞においてGHはアポトーシス抑制へと作
用していた。

考察と妄想
何となくGHの隠れた作用を示す内容。細胞の初期の異常を感知したp53はその目印として細胞内にGHを分泌させる。
ここへ内分泌されたGHがさらに到着すると、既にGHのプールのある異常な細胞では、容易にアポトーシスへのスイ
ッチが入ることにならないか？この作業が睡眠中に起こるパルシブなGH分泌による抗がん作用の一つではないかと。
同じとき、p53が現れていない細胞においてGHはむしろアポトーシスを回避させ新陳代謝を促進させている。

さらに幹細胞老化とのからみで妄想すれば、GHには劣化した幹細胞を減らす(つまりアポ)作用と良い幹細胞を増やす
作用(対称分裂へ導く)の両方が同時に備わっている。GHが減少すればその逆、つまりガン化と老化へつながるはず。

長文
@Nutlinは、がん抑制因子p53の分解を促進するE3ユビキチンリガーゼmdm2との相互作用を阻害するシスイミダゾリン化合物である