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【再生療法】実用化までの道
11β-HSD1選択阻害薬による真皮層コラーゲン増加と繊維芽細胞の増殖効果
PMID:24667799
まとめ
副腎以外の組織でもコルチゾールは局所的に生成されたり、酵素11βHSD1によりコルチゾンから
変換されて臓器依存的な作用を及ぼすことが近年明らかになった。老化に伴う皮膚での酵素11β
HSD1発現の変化と繊維芽細胞およびコラーゲン合成の関係を調べた。
まず正常マウス(C57BL/6, HR1)の皮膚老化を調べたところ、全般に11βHSD1は老化とともに増加
しコラーゲン組織の減少と劣化が見られた。特にケラチノサイトと繊維芽細胞におい明瞭な発現
が見られた。また、生まれたばかりのマウスで11βHSD1は検出されなかった。11βHSD1の増加に
ともないβアクチンも増加した。ただしC57BL/6においては高齢(1歳齢)になると11βHSD1はむし
ろ減少に転じるが、皮膚老化は進行していた。
次に若い正常マウスにおける11βHSD1阻害薬(Merck:385581)の作用を調べた。PBSで10万倍に希釈
した薬を日に1回、21日間皮下注射したところ、真皮層の厚みが対照郡の約1.4倍に増加した。また
βアクチンとコラーゲン合成に関するCol1A1, Col1A2, TGFβ1も有意に増加した。次に正常な老齢
マウスで同じ検討を行ったところ、若いマウスと同様の結果になったが変化率は減少し、11βHSD1
阻害薬の効果が現れにくいことが明らかになった。
次にin vitroで繊維芽細胞の特性を調べた。11βHSD1ノックアウトマウス(-/-)の繊維芽細胞は正
常マウスに比べて増殖能が高かった。11βHSD1阻害薬で処理すると正常マウスの繊維芽細胞は増殖
が促進されたが、(-/-)には効果がなかった。次にAkt inhibitorで処理したところ(-/-)の増殖が
著しく抑制され、Col1A1も減少、MMP13が顕著に増加した。
次に3-monthの若い正常マウスと(-/-)の皮膚老化をin vivoで比較した。意外なことに真皮層の厚
さ、Col1A1の発現量などは正常マウスと(-/-)で違いは見られなかった。1-yearの高齢で比較して
も真皮層の厚さに顕著な違いは見られなかったが、(-/-)では相対的にCol1A1, Col1A2が減少、真
皮脂肪が厚いことが判明した。また正常マウスに比べて(-/-)では血清コルチゾールが年齢によら
ず顕著に増加した。(-/-)では中枢系においてコルチゾールの負帰還が弱くなることが血清コルチ
ゾール増加の要因と考えられる。
以上から考えて、11βHSD1阻害の作用はおもに繊維芽細胞の増殖促進にあり、コラーゲン合成は
むしろ抑制されると考えられる。また(-/-)で見られた真皮脂肪の増加が真皮層の状態へ影響すると
考えられる。たとえば高脂肪食で肥満したマウスでは真皮層が薄くなり、繊維芽細胞数が減少する
と同時に真皮脂肪の肥厚化が見られるという報告がある。真皮脂肪の無い耳の皮膚ではこのような
現象は見られないことも知られている。
考察
後半に出てきた真皮脂肪の挙動について少し考えたい。図5Aと6Aび真皮脂肪の厚みをミクロンマー
カーを参考に見ると、高齢1-year(-/-)の真皮脂肪は肥厚化したのではなく、3-monthの厚みと変わ
らないように見える。対照的に正常マウスの真皮脂肪は3-monthから1-yearで約半分程度に薄くな
っているように見える。写真数枚の比較だから確証はないけど、皮膚老化には真皮脂肪のアトロフ
ィーが含まれる証拠のように思える。その脂肪細胞のアトロフィーが血清コルチゾールと11βHSD1
で加速されるのではないかと思う。(-/-)の真皮層の老化は正常マウスに比べて遅いことも報告され
ている。
また図3Aの高齢マウスの11βHSD1阻害薬ありなし(Vehicleとinhibitor)の真皮脂肪のサイズを見比
べて欲しい。11βHSD1阻害薬ありのマウスの脂肪細胞は小さく均一である。それに対して対照マウ
スでは大きく肥大した脂肪細胞が見られる。図1Bにも加齢で肥大化する真皮細胞が見て取れる。
これらの変化はメタボリックシンドロームによる変化と似ている。肥大化した脂肪細胞は炎症性サ
イトカインを分泌し正常な機能を失う。そして真皮層へも皮下脂肪のサイトカインが波及すること
が知られている。pioglitazoneにはこれらの古くなった真皮脂肪細胞を正常な小型脂肪細胞に置き
換える作用があるはず。さらにpioは11βHSD1阻害薬としての作用が付随することも知られているの
で一挙両得と考えられる。11βHSD1阻害薬は今のところ入手困難だがpioはすでに簡単に手に入る
メリットも大きい。
長文
ミトコンドリア内酵素ですか
ミトコンドリアの老化に伴う現象でしょうか？
ミトコンドリアも直ぐそばですね。長
乾いたざらついた感じは画像解像度のせいなのか皮膚の状態が悪いのか？
http://life2.2ch.net/test/read.cgi/diet/1037772544/
ほほう。グリチルリチン酸やグレチルレチン酸は外用だと副作用は気にしなくていいのか。
一応化粧品規格の場合制限は設けられてるが。
DMSOかエチルカルビトールに載せた場合もあまり気にしなくていいのかな。
調べた範囲ですがグリチルレチン酸(GL)にコルチゾールとしての作用はありませんね。
炭素骨格がコルチゾンと似ているという以外に同じ作用を示す証拠は存在しないように見られます。
つまり外用なら合成ステロイド剤(合成コルチゾール)の持つ副作用はないことになります。
GLの持つ偽アルドステロン症の機序にしても腎臓での11βHSD2阻害作用が原因ですね。
間接的に腎臓でコルチゾールの作用が強く現れるのが原因です。MR受容体があり11β
HSD2が強く発現している臓器では同様の作用があるかもしれません。
少し前に皮膚組織にMR受容体が発現していることを引用しました。ただし11βHSD
2阻害の副作用は聞きませんね。むしろ11βHSD1阻害が有意に働く臓器ではないで
しょうか。長文
http://www.nutritionexpress.com/showarticle.aspx?id=1950
自己申告でしょうが、2.5g/day, 2monthでシワが減るとの広告です。
本当だったら凄い効果ですね。。。
エストロゲンもGHにもそれほどの効果は無かったです。
Dに溶かして塗ってはどうかと・・・
長文
https://www.swansonvitamins.com/health-library/products/verisol-collagen-peptides-beautiful-skin.html
スワンソンなんで送料高くつきますが製品自体は別に高価なものでもないですね。
アレルゲンにならないかな？ならないなら確かに経皮でいければ飲むより効率的かもしれませんね。
78gで一ヶ月分ですね。長
Oral supplementation of specific collagen peptides has beneficial effects on human skin physiology: a double-blind, placebo-controlled study.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23949208
Oral intake of specific bioactive collagen peptides reduces skin wrinkles and increases dermal matrix synthesis.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=verisol&cmd=DetailsSearch
成分はcollagen hydrolysate composed of specific collagen peptides
(加水分解コラーゲン)とだけあります。HA4のコラーゲン版か？
長文
理研の安っぽい検証資料がアダとなるかも。東電会見の資料を思わせる。
長文
関係がいまいち分かりませんがゲリタというコラーゲンペプチドもあります。
ベリソルと同じ会社、同じ製品かも知れません。ゲリタの組成は3-6kDaの
加水分解コラーゲンだそうです。ゲリタの経皮は無理すね。
ゲリタの文献
http://online.liebertpub.com/doi/full/10.1089/jmf.2010.0085
関連サイト
http://newhope360.com/supply-news-amp-analysis/gelita-bioactive-collagen-peptides-stimulate-certain-body-functions
長
http://www.nutritio.net/linkdediet/news/FMPro?-db=NEWS.fp5&-Format=detail.htm&kibanID=43975&-lay=lay&-Find
過去にサルのカロリー制限では1勝1敗な感じだったけど、
今回新たな研究結果が出たようですね。
、制限食は、そこから30%少ないものを調製した、というのがポイントだ。それとは対照的に、
NIAのサルの対照群はヒトの推奨カロリーに基づいて与えられた。
つまりNIAの対照群ははじめからカロリー制限されているようなものだったのだ。」
ここがポイントですね。ヒトの自由摂食がどの程度のカロリーになるかですね。
2600Cal程度じゃないことは確かだと思いますが。
その記事の内容はNAIとWINが従来と同じことを繰り返し述べているだけですので
進展はありませんよｗ
適性カロリーと20%程度までのCRの両者には健康や寿命の違いは見られないのですが、
欲しいだけ食べた（つまり過食）場合だけは無数の病気へつながると解釈できると
思います。
ここで”適正カロリー”の定義が問題になろうかと思います。
私の推察を述べると、青年期の体重・体脂肪率が長く維持されるカロリー摂取
量が適正カロリーと考えます。細かく述べれば、加齢にともない徐々に低くな
るものです。でも本当の超高齢になると体重の減少にあがなえなくなりますね。
この超高齢はヒトにだけあるものです。
おそらく厚生労働省の年齢別適正カロリー表はその点まんざらではないのです。
NAIやWINの結果などとは関係なく、長い経験から自ずと出た結論がサラリと書
いてあるんですね。またNAIやWINの研究では、年齢別適正カロリーまでは検討
されてないと思います。
長文
広告エリア
イチオシ
おぉ！！、丁度先週ＮＨＫスペシャルで老いに関することで胸腺、T細胞、
免疫細胞の暴走で慢性炎症による老化をやってましたね。
昔からGHで胸腺は再生されることが判明していたのでFOXN1はGHの川下で作用する
胸腺固有の因子ではないかというのがいまのところの印象です。FOX遺伝子は発生
過程で構造的な特徴を規定する遺伝子群のひとつらしく、そちらの研究はとても
奥が深いです。一例としてFOXN1ノックアウトしたヌードマウスには胸腺がなくT
細胞もなく免疫反応が見られないとか、ヒトでも様々な奇形児の原因遺伝子になる
様子です。
胸腺再生についてGHとFOXN1について文献をいくつか見ますと、
Rejuvenation of the Aging Thymus: Growth Hormone- and Ghrelin-Mediated Signaling Pathways
PMC2914845
Growth hormone modulates migration of thymocytes and peripheral T cells.
PMID22823393
Role of the p63-FoxN1 regulatory axis in thymic epithelial cell homeostasis during aging.
PMID24263106
胸腺に限定すればGHよりFOXN1セラピーの方がずっと効果的ではないかと思います。
GHは胸腺に限らず他の臓器の再生にも影響します。そのぶん効果は緩慢で大幅な
組織再建には向かないかも。また治療するにも全身作用がむしろネックになるよう
に思います。ただ個人的にはGH療法で持ち上げるだけで済ませたいなと考えます。
長文
ＦＯＸＮ１は入手しやすくなるんでしょうかねえ。
とりあえずプロテイン食うかなあ。
それとも例のＧＨ輸入するか
ＧＨ全身だとＩＧＦ１からの発がん（癌育成？）のデメリットが大きく
寿命となると伸びがなかったんじゃあ？健康寿命という意味では
良いのでしょうが。
アルテミシニンやベルベリン（この2つはサイクル？）
アスピリンで抑制できればプラスに振れる？
>>171
クエン酸でＡｇｅが減るんなら大変な思いしてケトン食なんぞ
やらんでもいいような気がしますが・・・
http://dermanote.blogspot.jp/2013/02/ages.html
眉間のシワが深くなるのは困りますが。ここにはボトックスだってやりにくいはずだし。
クエン酸で水晶体のＡｇｅ（ただしラット）が減少するってことはこんな血の通ってない
組織でもちゃんと代謝するんだなあ。カルノシン目薬もトライする価値があるかも・・
βアラニンの薄い水溶液トライしてみてますが今のところ効果不明。
目よりむしろ周囲の皮膚にかなり強い刺激がありますね。これは単に
水溶液でも角質層簡単に貫通してそう。
クエン酸でＨｂＡ１ｃの数値に影響が出るのかな？
http://www.anti-aging.gr.jp/english/pdf/2010/jpn/7(10)112-119jpn.pdf
2010年の文献この時点で抗体を用いるＡｇｅｓの測定が「容易に」できるようになってるから
ケトン食ダイエットでのＡｇｅｓの増減を研究することはできるようになってるはずだけど
どこかやってないかな？ベンフォチアミン、ピリドキサミン、クエン酸がとりあえずポジティブみたいですが。
（ただクエン酸への評価が「TCA回路の入り口に位置するクエン酸を摂取することによってケトン体が低減される可能性」
なのでケトーシスは有害ということになるのか？）
ピリドキサミンの研究が中断してるのはもったいないような
ＦＤＡのサプリとしてのピリドキサミンに対する横槍の後
医薬品としての研究まで止まってるのはなにか意図
みたいなの感じる・・
>>173
あれは分子量1万なのですか。分子量1万でもＤＭＳＯで押し込めるということは
Verisolが3から6ｋＤａなら入っていくかも。
Ｐ５Ｐで代役になるのかな？
http://ameblo.jp/a20011224/theme-10068099556.html
ケトン体から直接Ageが作成されるという記述があるのですが
ソースわかりません？
自己レス
http://bbs11.aimix-z.com/mtpt.cgi?room=ppkorori&mode=view&no=131
ソースつきで考察されてるものはありました。
しかしそこではメチルグリオキサールが生成すること込みで
肯定的評価のようですがそれでいいのかなあ。
短期間に目的を持ってなら良いような気がするけど。。
なんとなくベルベリンのくだりを思い出す。。
いま読み始めたとこですｗ 諸説あるんでしょうかね？
>>169のサイトではケトン体善玉、前述は悪玉となってますね。
まあエビデンスのある方を信じるしかないように思いますｗ長文
Ketosis leads to increased methylglyoxal production on the Atkins diet.
PMID:16037240
まとめ
アトキンス・ダイエット(ケトン食)はダイエットに用いられるが、ケトーシス、
つまり体内のBOBとAcAc、ひいてはアセトンとアセトールを増やすことが知られ
ており、これらは(糖化を誘起する物質の)グリコトキシン・メチルグリオキサル
のプリカーサとして知られている。そこでアトキンス・ダイエット中のメチル
グリオキサル、アセトン、アセトールの血清濃度を調べた。14日から28日のア
トキンス・ダイエットにより、全体平均でメチルグリオキサルは1.67倍(P=0.039)、アセトン
アセトールはそれぞれ2.7倍、6.12倍へ増加した。この間ケトーシスを発症した
患者では、メチルグリオキサル、アセトン、アセトールの血清濃度は2.12, 4.19,
7.9倍に増加した。一方で、ケトーシスを発症しなかった患者ではこれらの成分
の血清濃度に増加は見られないことも明らかになった。メチルグリオキサルの
増加は血管などの組織へダメージを与える可能性があり、アトキンスダイエット
の使用には注意が必要である。
考察
ケトーシスにならなければ安全、なると危険？
ケトン食はケトーシスを起こすために食べるんだよな？
福田先生のサイトには、
http://www.f-gtc.or.jp/ketogenic-diet.html
１．一時的に酸性血症（アシドーシス）になることもありますが、血液の緩衝作用によって正常な状態に戻ります。
２．断食や糖質制限に伴うケトン体産生の亢進の場合は生理的であり、インスリン作用が正常であれば何の問題もありません。
とあります。
ｗ 長文
CPをDMSO 100%に溶かしたところ跡形なく溶けました。CPの濃度は数％。
これを手の甲と前腕に塗ると、特に強い痛みはなくDMSOが吸収されます。
後には少しネバッとした感触が・・・皮膚に残ります。
CPが中に入っていくなら多少刺激があるような？
いずれにせよ基本的にVerisolは食べるサプリです。
メーカーの自己申告ではありますが、食べることで真皮層も改善するらしいので、
ひとまず一ヶ月、2.5g/dayで続ける予定。歳で関節もやや悪くなっていることから
美容方面だけでなく、肘、肩、腰、首、膝の具合も意識してやります。
長文
再生療法はどこまで進んでるんだろう…
結構進んでいるとはいるとは思うけど、実用化はまだ一部かな汗
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